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通常而言， 发生中枢神经系统转移（如脑转移或软脑膜转移）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后较差、生活质量较低。 分子靶向治疗的发展改变了中枢神经系统转移患者的管理现状。
AZD3759是一种强效、口服、具有较高血脑屏障穿透性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶*制剂抑**（EGFR-TKI） ，可以抑制脑脊液肿瘤细胞中 EGFR 的磷酸化。临床前研究发现，AZD3759是“首个”给药后可以在血液、脑脊液、脑组织中达到相同浓度的EGFR-TKI。
近日，《柳叶刀》（ THE LANCET ）子刊 eClinicalMedicine 发表了一项多中心、单臂、2期试验的分析结果。该试验的结果表明， AZD3759一线治疗 EGFR 突变的NSCLC脑转移患者具有良好的临床活性和安全性。 与300 mg每日两次的剂量相比，200 mg每日两次的AZD3759治疗可带来更高的缓解率，且与患者更长的生存期以及更高的安全性有关。
截图来源：eClinicalMedicine
BRAIN研究的结果表明，对于 EGFR 敏感突变的NSCLC脑转移患者而言，第一代EGFR-TKI的疗效要优于全脑放化疗；此外，AURA3以及其他3期研究的预设分析结果显示，第三代EGFR-TKI在中枢神经系统转移的患者中同样具有令人鼓舞的疗效。
不过论文指出，目前获批的EGFR-TKI穿过血脑屏障的能力有限， 具有更强血脑屏障穿透能力的新型分子靶向药物或能提高对中枢神经系统转移灶的控制水平。 CTONG1702是一项2期、多中心、伞式（即包含多个臂组）研究。在该研究的其中一个臂组中，研究人员评估了AZD3759单药治疗 EGFR 突变NSCLC患者（伴有中枢神经系统转移）的疗效、安全性和合适剂量。
该臂组患者的纳入标准包括：年龄≥18岁；细胞学或病理学检查证实为NSCLC；Ⅳ期疾病；携带 EGFR 敏感突变；转移性疾病未接受过系统性治疗；伴有脑实质转移或软脑膜转移；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分。患者关键排除标准包括：携带 EGFR T790M 突变、 EGFR 外显子20插入突变或MET扩增（拷贝数≥5）。
研究主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DoR）和治疗毒性。
图片来源：123RF
2018年10月18日至2020年9月14日，共有30例患者入组接受200 mg（n=15）或300 mg（n=15）的每日两次AZD3759口服治疗。所有这30例患者均至少接受过一剂AZD3759治疗，这些患者均被纳入最终疗效和安全性分析。截至2022年12月31日，患者中位随访时间为35.4个月。
统计结果显示，整体患者、200 mg队列组患者、300 mg队列组患者的中位年龄分别为59、56和64岁；所有患者均患有Ⅳ期肺腺癌。 其中28例（93%）患者伴有脑转移、1例患者伴有软脑膜转移、1例患者伴有脑转移和软脑膜转移。
此外，18例患者（60%）伴有 EGFR 外显子19缺失突变、11例患者（37%）伴有外显子21 L858R突变、1例患者伴有外显子20 S768I突变。 整体而言，在200 mg和300 mg队列组中，大多数患者伴有脑转移和 EGFR 外显子19缺失突变。
分析结果表明， 试验达到了主要终点，研究者评估的所有患者的ORR为70%。 其中200 mg队列和300 mg队列组患者的ORR分别为80%和60%。 试验中大多数患者的肿瘤病灶发生缩小或保持稳定， 具体而言，所有患者的DCR为83%，其中200 mg队列和300 mg队列组患者的DCR分别为 87% 和 80% 。
此外，所有患者的中位DoR为12.0个月（200 mg和300 mg队列组分别为12.2个月和10.2个月）、 中位PFS为12.9个月 （相应队列分别为15.8个月和10.7个月） 、中位OS为33.7个月 （相应队列分别为28.6个月和33.7个月）、 中位颅内PFS为17.1个月 （相应队列分别为18.5个月和16.9个月）。
值得一提的是， 在所有患者中，AZD3759的颅内ORR为73% （200 mg和300 mg队列组均为73%）。亚组分析的结果显示， 接受200 mg剂量每日两次治疗的患者、女性患者、非吸烟患者、 EGFR 外显子19缺失突变的患者在AZD3759治疗下临床获益似乎更为明显。 分析结果还表明，AZD3759治疗后，有59%的患者在疾病进展时发生 EGFR T790M 突变，AZD3759治疗序贯奥希替尼后线治疗的患者中位OS达到了34.1个月。
安全性方面，AZD3759治疗最常见的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）有皮疹（83%）、腹泻（70%）和丙氨酸转氨酶升高（67%）。此外，研究中有22例（73%）患者发生3级或4级TRAE（200 mg和300 mg队列组发生率分别为60%和87%）。
总体而言，当前试验的结果表明，AZD3759一线治疗 EGFR 突变的NSCLC脑转移患者具有可观的疗效，所有患者的ORR达到了70%。
值得一提的是， EGFR 突变的NSCLC脑转移患者接受200 mg 每日两次AZD3759一线治疗颅内ORR可达73%、中位颅内PFS达到17.1个月、DCR达到87%。 对于 EGFR 突变NSCLC脑转移初治患者而言，AZD3759或许是一种有效的EGFR-TKI。
此外，分析结果还显示， EGFR T790M 突变是AZD3759治疗主要的耐药机制，研究中此类耐药的患者序贯奥希替尼后线治疗OS获益显著。
参考资料
[1] Si-Yang Maggie Liu et al, Efficacy, safety and dose selection of AZD3759 in patients with untreated EGFR-mutated non-small-cell lung cancer and central nervous system metastases in China (CTONG1702-Arm 8): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102238
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