第一章 心藏象的临床与实验研究
第一章 心藏象的临床与实验研究
心藏象的临床与实验研究，主要是通过临床疾病状态下患者所表现出心气、心血、心阴、心阳亏虚等相关指标的检测，以及复制各种心病证候的动物模型，以研究心病证候的病理机制，探求心的功能失常的相关指征，并阐释中医心所涉及的人体组织器官及其功能。
第一节 心藏象临床基础研究
张启明等[1] [2]通过总结有记载以来中医历史上156位著名医家的医案，建立大型数据库，进行Logistic回归分析，从统计学角度找到了对五脏疾病及其各种证候最重要的病因或病理结果、症状和用药，并根据中、西医学研究对象（人体）的一致性，认为与中医心直接相关的组织器官是心脏和大脑皮质，心系统的特有功能对应循环系统的体内物质运输功能以及脑的识别感觉信号，产生意识、思维、情感等精神活动；另外，肝、甲状腺、消化管、肾也与中医心有间接联系。毕榕等[3]认为，心为五脏六腑之大主，心主神明，是对精神-神经-内分泌-靶器官这个机体最重要的调控网络的整体概括。综上所述，心脏、大脑、肝、甲状腺、肾等器官以及人体神经、内分泌、免疫等系统都与藏象学中的心有联系。
一、心主血脉的临床研究
（一）心主血脉与心脏功能研究
现代医学认为心脏是血液循环系统中最为重要的脏器，血液在血管内正常运行首先依赖心脏的泵血功能。心脏泵血在血液循环中占主导地位，体现了中医学心主血（心气推动血液运行）理论的科学性。心脏节律的搏动、舒缩将血液由心脏泵出，经动脉输送至全身脏腑组织器官，同时动脉血管的节律性收缩，使血流保持一定方向、一定途径循行。心脏节律的搏动、舒缩是血管节律性舒缩的动力，心脏节律的搏动、舒缩在血液循环中占主导地位，体现了中医学心主脉（心气调控脉管的舒缩以使脉管通利）理论的科学性[4]。
心功能的测定是研究心虚证的重要内容之一。樊良卿等[5]研究了心气虚患者的心脏收缩时间间期，发现冠心病心气虚患者的电机械收缩时间延长，左室排血时间（LVET）缩短，排血前时间（PEP）延长，各型患者PEP/LVET的异常率，心气虚组＞气阴两虚组，心阴虚无1例异常。史载祥等[6]发现心气虚患者LVET缩短，PEP、IVRT延长，PEP/LVET升高，反映了等容收缩阶段左心室内压上升速率减慢、射血分数减少以及左心室顺应性减低，并且这些改变随心气虚的加重而恶化。李绍芝等[7]观测了心气虚、心阴虚、心脉痹阻病人左心舒缩功能，发现在收缩功能受损方面，心气虚组＞心脉痹阻组，而心阴虚组无收缩功能受损；在舒张功能受损方面，心气虚＞心脉痹阻＞心阴虚组，提示血流动力学的不同改变是形成3种病证的内在本质之一。杨振平等[8]采用测试左心室收缩时相的方法，观察了心血虚患者静息及负荷刺激后两种状态下左心功能变化情况，结果表明心气虚患者存在着明显的左心功能不全，而心血虚患者则有潜在的左心功能不全。楼正家等[9]对75例心虚证病例的峰值速度E峰、A峰、A/E，舒张早期快速充盈加速度（AC），舒张早期快速充盈减速度（DC），1/2加速时间（1/2 AHT），1/2减速度时间（1/2 DHT），舒张早期血流速度包络线下的面积E，舒张晚期血流速度包络线下的面积A，A/E等10个参数进行了测定。结果表明左心室舒张功能障碍以心阳虚组最明显，其次为心气虚组，再次为心阴虚组。周英等[10]对心虚证患者的左心舒缩功能研究，发现心气虚组病人存在着全部舒缩功能的异常，且程度最重；心脉痹阻病人存在部分舒缩功能指标的异常，且程度轻于心气虚组病人；心阴虚病人无收缩功能指标的异常，仅部分存在舒张功能指标的异常，且程度最轻。魏新军等[11]认为心功能障碍、心排血量减少、组织的绝对或相对灌注不足很可能是冠心病“虚证”的病理生理学基础。王金荣等[12]研究发现心虚组每搏输出量（SV）、每分排血量（CO）、心搏指数（SI）、心脏指数（CI）、左心有效泵力（VPE）低于对照组，总周阻力（TPR）高于对照组。李十红等[13]测定了69例心虚证患者的左心室舒张功能变化，结果除心血虚组外，其余均有不同程度的左室舒张功能异常，提示舒张功能各项指标的改变，可作为临床心虚证诊断的重要依据及评价心虚证疗效的客观定量指标。王硕仁等[14]观察了冠心病心气虚证与左心室功能和心肌缺血三者的相关性，认为冠心病心气虚证左室舒张和收缩功能部分检测指标有显著性差异，左室舒张功能的评价对心气虚证诊断有高敏感性，左室收缩功能则有高特异性。黄碧群等[15]采用心脏切面超声和M型超声心动图对86例心病主证患者的心脏结构和功能进行观测，其超声心动图异常的程度呈心脉瘀证＞心气虚证＞心血虚证趋势，心血虚证患者左房内径、左室后壁厚度、室间隔厚度、主动脉内径均较肝血虚证患者显著升高，故超声心动图指标的改变是鉴别心肝血虚证的重要依据。刘黎青等[16]提出，长期以来，对心虚证的研究，主要集中在心脏的收缩功能上，然而冠心病、高血压病及少数肥厚型心肌病患者的旱期，虽然出现了心虚证候，但收缩功能指标并无明显异常改变，据观察，此时已有舒张功能指标的异常。李岚[17]应用多普勒超声诊断仪进行心脏及颈部血管的常规检查，根据血流参数进行分组，观察心脏的左室射血分数（EF）和主动脉峰值血流速度（AV）对颈部血管血流参数的影响，并根据不同的临床辨证分型来观察颈部血管血流参数的情况。结果显示心气虚组与其他证型间左侧颈总动脉的收缩期峰值流速（Vmax）比较有明显差异。
（二）心主血脉与微循环研究
脉由内膜、中膜和外膜组成，可以容纳血液并承载血液的运行。血液能否在脉管中正常运行依赖心脏舒缩、心气鼓动，此外还需要脉管的通畅，这样才能保证脉管的舒缩和张力。黄琨[18]通过分析心脏、血管和活性物质的相关功能性和组织结构基础的变化，初步探索了心主血脉的科学内涵，认为心主血脉体现了心脏泵血的机械作用和心血管系统的血管调节功能以及对机体的整体调节作用。从血管调节功能的角度而言，心脏的血管调整机制主要包括内皮依赖型功能调整和非内皮依赖型功能调整，这就涉及心脏的自分泌、旁分泌、内分泌及神经系统等多重因素。心脏不仅是动力射血器官和神经-体液作用的效应器官，同时也是一个内分泌器官。它的循环系统通过多种分泌方式，分泌多种生物活性物质，既能维持循环系统，又能参与多种生理病理过程，调节生命活动。心主血脉的功能正常发挥，心血管才能通过分泌并调节NO/ET-1、PGI2/TXA2等舒缩物质的平衡，调节血管平滑肌的收缩和舒张，调节全身血流分配，满足不同状态下各组织器官的血流需要。当脉道受损后，心血管会主导内皮分泌内皮损伤标志性蛋向EPCR、TM，提示血管内皮的损伤程度，此时心主血脉功能失调，内源性收缩物质占优势，血管持续痉挛和收缩，加重缺血缺氧。经干预治疗后通过恢复血管内皮的功能保护脉道，继而反馈性抑制心肌组织NF-κβ的表达，并降低血清TNF-α水平，抑制炎症、免疫反应等对血管内皮的损伤；同时调节脉道内皮分泌血管舒缩物质的平衡，调节局部血供，改善缺血缺氧状态，调节微血管功能障碍。谭达人等[19]研究发现冠心病患者血黏度、全血还原黏度按阳虚、单纯阴虚、阴虚火旺呈依次递增趋势。认为冠心病阴虚、阳虚血流变存在差异的现象也许是阴虚阳虚血液理化性质异同的客观反映之一。杨丁友等[20]观察72例心虚证患者血小板活化因子CD62P和CD63的表达，发现二者表达量明显升高，提示在治疗心虚证的方药中酌加降低血小板功能的药物，有助于提高疗效。姚怡等[21]根据“心主血脉”理论，认为中医药通过调节心之气血阴阳，对于血管内皮或有一定的保护作用。
（三）心主血脉与神经系统研究
神经系统与心功能的关系非常密切，近年来有人提出了神经心脏病学概念，人体是一个有机整体，所有的功能活动都间接或直接受到神经系统调控，神经系统和心脏病理生理之间有联系。柳侃等[22]检测发现：心气虚患者的呼吸差较正常人明显降低，提示心气虚患者迷走神经功能减退；立卧差明显降低，提示心气虚患者的交感神经功能减退；心气虚患者迅速直立后，其心率比对照组上升缓慢，上升不明显或下降不明显，均提示其交感神经和迷走神经敏感性和协调功能紊乱显著；运动后心率复常时间明显延长；以上表明心气虚者心脏自我调节功能较对照组明显减退。张道亮等[23]对心阴虚、心气虚患者的植物神经系统功能活动进行研究，发现以心搏间距、平卧心率、卧位血压差、24小时尿儿茶酚胺水平为观察指标，心阴虚、心气虚均有植物神经功能紊乱，其中心阴虚患者交感神经兴奋性增高，而气虚证的交感肾上腺系统的兴奋性虽有增高，但交感神经的敏感性下降，且迷走神经功能受损。
（四）心主血脉与内分泌系统研究
心脏是动力射血器官和神经-体液作用的效应器官，同时还是一个内分泌器官。它的循环系统通过多种分泌方式，分泌多种生物活性物质，既能维持循环系统，又能参与多种生理病理过程，调节生命活动[24]。现代研究相继在心血管系统中发现各种激素，包括心源性激素（如心钠素AMP、肾素血管紧张素RA、脑钠素BNP等）、血管内皮细胞产生的激素（如内皮舒缩因子EDRF和EDCF、内皮素ET、血小板活化因子PAF等）、心脏神经递质（如儿茶酚胺CA、降钙素基因相关肽CGRP等），并把它们直接释放入血，周流到相应的靶器官及组织，发挥生物效应[25]。目前证明心血管系统本身就存在一个局部的肾素血管紧张素（RAS）系统，通过多种分泌方式合成并释放肾素和血管紧张素，调节局部血流和血管紧张性，在许多神经心血管疾病中起重要作用。血管作为运行血液的通道，它的内皮具有分泌多种化学物质的作用，如血管内皮舒张因子（EDRFs）和血管内皮收缩因子（EDCFs），参与体内平衡、炎症反应和免疫反应。血管内皮细胞产生的内皮素ET是目前最强的内源性缩血管物质，对脑血管和冠状血管具有强大的血管收缩作用。另如CGRP是神经血管系统调节肽中最强的扩血管物质，具有强大的舒张冠脉和脑血管的作用。由此可见，血管内皮是人体重要的调节器官。不单纯是血管上的覆盖物，它通过参与机体平衡、炎症反应和免疫反应来维持心血管内环境稳定。
俞兵等[26]将心气虚患者分为心气虚重证组、轻证组、单心虚组，发现血浆心钠素含量在上述各组中依次递减，证实心气虚患者存在血浆心钠素水平的增高。血栓素（TXA2）和前列环素（PGI2）代谢平衡与否与血小板聚集、血栓形成密切相关。过鑫昌等[27]对68例冠心病心绞痛患者检测前列腺素、血小板功能和血浆抗凝蛋白C、蛋白S后发现，患者血栓素B2（TXB2），β-血小板球蛋白（βTG），血小板第4因子（PF4）显著增高，6-酮前列环素（6-keto-PGF1a）降低。血瘀证与气证（气虚气滞为主）比较，30例血瘀证以TXB2增高为主，βTG、PF4值高，蛋白C抗原（PC：Ag）降低，38例气证以6-keto-PGF1a降低为主，βTG，PF4增高没有血瘀证明显，PC：Ag代偿性增高。周英等[28]研究发现心血管病心虚证组血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）增高，增高的程度与心虚证的类型有关，其规律是气阴两虚型＞心阳虚型＞心气虚型＞心阴虚型。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的测定结果可作为临床评定心虚证的依据。陈建鸿等[29]检测不同证型冠心病患者血浆内皮素（ET）、降钙素基因相关肽（GRP），发现冠心病偏实证组和偏虚证组ET增高。ET增高可作为冠心病夹瘀证的依据；ET明显增高可作为冠心病偏实各证型的重要依据；而异常增高的ET可作为心血瘀阻证的测定指标。文哲双等[30]测定了心阴虚、心气虚证患者的肾素、血管紧张素和醛固酮含量，心阴虚证、气虚证RAAS含量均明显增高，认为心脏疾病出现心阴虚证或心气虚证时，是心脏本身内分泌系统功能状态发生改变。梁国荣等[31]研究表明，心阳虚证患者中医证候积分随B型尿钠肽（BNP）水平增加而增加；心阳虚证积分与缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸浓度变化没有明显趋势关系，与苯丙氨酸呈正相关趋势。朱灵妍[32]等在RAAS生物学网络的平台中整合RAAS相关蛋白质水平、基因水平、代谢水平的各种信息，分析其代谢、基因调控途径，提出在“心主血脉”理论指导下的RAAS生物学网络研究思路，借此找出有特定生物功能的节点或结构，探索“血”“脉”相关疾病的治疗靶点及中医药如何调控该网络，可能为现代中医药的研究提供思路。
（五）心主血脉与免疫系统研究
廖家祯等[33]观察了心气虚患者免疫功能变化，应用E花环形成试验、淋巴细胞转化试验、淋巴细胞酸性A-萘乙酸脂酶染色和IgG、IgM观察，结果提示反映细胞免疫的3项指标皆明显低于正常，而反映体液免疫的IgG等未见明显异常。易宇明等[34]观察心气虚患者的淋巴细胞转化率、E花环形成和ANAE染色的测定，显示细胞免疫功能降低；而反映体液免疫的三项免疫球蛋白中IgM有增高趋势，表明心气虚存在免疫功能的低下。张家仕[35]通过实验研究表明，MiR-499-5p的高表达能明显降低人类脐静脉血管内皮细胞的细胞增殖率，影响细胞生长；相反MiR-499-5p的低表达能明提高人类脐静脉血管内皮细胞的细胞增殖率，降低细胞凋亡率；人类脐静脉血管内皮细胞miR-499-5p的表达与SOX蛋白的表达呈负相关，miR-499-5p可能调控SOX6蛋白的表达间接参与炎症反应；心脉的病变是引起心痛重要因素，miR-499水平与冠心病的病变程度有一定的关系，可作为中医辨证分型的参考指标。陈锦[36]检测冠心病血瘀证患者外周血趋化因子CX3CL1及其受体CX3CR1、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，采用流式细胞术检测冠心病血瘀证患者外周血CD4+CD28-CX3CR1+T细胞的水平。结果表明冠心病血瘀证与CX3CL1、IFN-γ、TNF-α、CD4+CD28-T细胞、CD4+CX3CR1+T细胞、CD4+CD28-CX3CR1+T细胞水平正相关。
二、心主神明的临床研究
强世平[37]研究心主神志与西医学心脑特性之间的联系，从细胞的再生能力看，心肌细胞和神经细胞均为永久性细胞，其数量在胚胎期已固定，后天只有减少，不可再生。其次从细胞膜离子通道的角度看，心肌细胞和神经细胞膜上的钠通道和钙通道十分相近。许多影响心电生理的药物均可影响神经电生理，而骨骼肌、平滑肌腺体上的钠通道和钙通道与心脑细胞差异很大。再者从配体及受体的角度看，儿茶酚胺类（如多巴胺和去甲肾上腺素）对心肌细胞和神经细胞的影响十分明显，而第二信使CAMP是近年许多学者认为可作为心主神志的物质基础。景雅婷[38]认为《内经》所谓的神主要指神经-内分泌-免疫网络的信息处理功能。三者之间通过复杂机制互相作用、互相影响。神经系统通过神经纤维传达信息，左心房存在容量感受器，颈动脉窦和主动脉体存在压力感受器，内分泌因子则是以血液循环为主要传输渠道，免疫因子主要以血管、组织液和淋巴管为循行通路，所以神经、内分泌、免疫系统都和心血管系统存在着一定的联系。心血管系统的反应调节是系统整合方式作用的主要途径，也就是神的变化。
肠道菌群在人类大脑发育、神经退行性病变中发挥着重要的作用。肠道菌群可通过免疫系统作用于大脑，进而影响机体正常的思维意识活动[39]。肠道菌群与神经系统疾病密切相关，如肠道菌群与帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经（自身）免疫及神经退行性疾病相关[40]。此外，肠道菌群代谢产物可通过血脑屏障，进而调控大脑行为[41]。肠道菌群代谢物质可能是肠道微环境与神明密切相关的物质基础。张晓梅等[42]基于肠道微环境探讨“心主神明”。心与小肠相表里，肠道菌群是肠道微环境的核心组成部分，正常人体的肠腔内有大量的菌群共生，共同维系肠腔内环境的稳定。某些特定的菌群会对人体的精神、意识和行为产生影响。
杨涛等[43]认为中医“心主神明”功能虽然还不能完全被西医学所接受，但仍有大量的科学依据表明心脏的功能与大脑的精神意识和思维活动密切相关。①心脏泵血功能正常是脑功能正常的前提，“心主血脉”的功能正常是脑功能正常的重要保障。②B型利钠肽（BNP）主要由心室合成和分泌，储存于心房中，并随血流分布全身。BNP除血管活性作用外，还与脑认知功能障碍呈高度相关，这些进一步为“心主神明”理论提供了依据。③心血管疾病对焦虑、抑郁等精神疾病的发生具有促进作用，心脑之间密切相关[44]。④早期心功能异常患者和慢性心力衰竭（CHF）患者均存在明显的认知功能损害，CHF患者认知功能损害较无CHF者明显增多，严重程度更重，认知障碍程度与CHF的心功能恶化程度呈正相关[45]。李氏[46]等通过对1007位老年患者的影像学检测发现，高血压患者存在脑白质损害，且大脑额叶与顶叶之间功能连接存在损害，该类患者认知功能将进展成为一种特定的认知功能下降模式。⑤其他依据。心磁场在一定程度上会对脑细胞产生影响，进而对人体的精神、意识等脑功能发挥作用。A.H克罗默测量人体生物磁场证明，心脑磁场与知觉、精神活动相关[47]。另外，近代随着医学的飞速进步，心脏移植手术得到快速发展，越来越多的心脏移植术后的患者其性格、思维、行为方式等都发生了改变。美国的一项调查结果显示，在接受心脏冠脉搭桥术的129名病例中有55人的智力下降，表现为反应迟钝、处理问题能力下降、记忆力减退等“神明”受损的症状，另有8名患者的脑功能直接受到损伤。这些证据似乎都提示心脏与精神、情绪、思维活动关系密切。
郑敏麟[48]提出“五藏”其实是细胞的“五脏”，其中“心”——细胞膜上的离子通道，它属于细胞膜应激系统的一部分（其功能不同于保持细胞内物质的稳态的载体，而更类似于受体-信号系统），也位于细胞的最外层，故都属上焦。心藏神的过程表现为：当突触后膜上的受体接受了其他神经元释放的递质后，立即引起神经元细胞膜上离子通道的改变，导致离子在细胞膜内外的进出和膜电位的变化。外界信息在大脑里内化为各种递质，而递质又通过突触后膜上的受体离子通道内化为神经元的膜电位的变化，从而最终导致神经元静息、抑制或兴奋状态的改变。宏观上则表现为思想和行动的改变。
中医学理论认为“神明”和“血脉”作为心所主功能的2个重要方面，临床上存在“用”和“体”的辩证关系，现代临床研究也发现不同血液红细胞水平人群可能在情绪调节方面表现差异。机体内EPO的反馈调节可能与miR191、Riok3、Mxi1的转录调控相关，导致血中红细胞、血红蛋白数量与功能的变化，从而形成不同水平的个体差异，而这种差异变化与机体对情绪的调节能力密切相关，影响了人体日常情绪的调节能力。因此，扈新刚等[49]提出可以选取不同血液红细胞水平被试者，利用现代心理学情绪诱发实验技术及情绪量表研究方法观察被试者试验前后情绪变化特点，进一步探讨情绪变化与红细胞调控水平的关联性。基于上述分析可以看出，采用心理学情绪视频诱发实验的技术，通过对不同血液血红蛋白水平健康被试者进行视频刺激，分别诱发被试者处于愤怒、悲伤、愉悦、平静等不同情绪状态，选取情绪视频刺激后的不同时间点研究情绪的变化特点，分析被试者宏观情绪量表及微观EPO、miR191、Riok3、Mxi1等指标的变化，从基因水平探讨情绪变化与红细胞调控指标的相关性，是揭示中医“心主神明”理论科学内涵的重要途径和方法。
三、心开窍于舌的临床研究
舌的血流丰富，可以作为观察循环系统缺血缺氧的窗口，这与现代诊断学的观点一致。“心和知五味”有“臂舌循环时间测定”佐证：取10％葡萄糖5mL，加糖精2.5g，自正中静脉缓注，同时计时，当病人报告有舌尖甜味时即停秒表。正常值为10～17秒；时间大于20秒见于左心衰竭、渗出性或缩窄性心包炎等症，时间小于10秒见于各种心排血量增多疾病，如甲状腺功能亢进、贫血、动静脉瘘等。此外，还见于先天性心脏病如法乐氏四联症。单纯右心衰竭者，臂至舌循环时间正常，同时有左心衰竭者，臂至舌时间明显延长[50]。
郅本海[51]在临床上发现老年冠心病患者多有舌干（病），自觉舌像木锉一样，夜间更甚。望之干枯，扪之无津，颗粒粗糙如砂石，有的扪之糙手，发出唰唰响声，有的舌光无苔，舌质紫暗，味蕾肿大红痛。结合中医学理论“心开窍于舌”“舌为心之苗”，推断冠心病患者不仅有冠状动脉粥样硬化病变，且同时有舌动脉硬化改变，因此导致舌缺血，舌的抗菌功能下降而引起舌炎，表现为舌干（病）。廖生[52]基于“心开窍于舌”理论研究冠心病（痰浊证）患者舌苔菌群构成，结果发现冠心病（痰浊证）患者与健康人群组之间以及急性心肌梗死（痰浊证）组与心绞痛（痰浊证）亚组之间比较在门、纲、目、科、属、种水平上均有相应的物种显著性差异，因此通过对冠心病（痰浊证）患者舌苔菌群的研究，有助于完善冠心病（痰浊证）舌苔信息的识别、分析，有助于冠心病的诊疗。郭利平等[53]认为心和舌的生理、病理关系密切，从舌体的色泽、濡润、灵活度以及语言和味觉等方面，可以反映心主血脉的功能和气血运行情况，从而反映心的病变。其临床应用主要体现在以下几方面：由舌疗心，如舌下给药治疗冠心病、由舌象判断心功能、由舌象救治急性心梗患者等；由舌疗不寐，如通过观察舌上红点瘀点判断夜寐情况、通过舌象辨治不寐等；由心疗舌，如从心脾论治舌痛、口舌溃疡等。
四、心应夏的临床研究
史楠楠等[54]认为“心应夏”指心的生理特性与夏季阳热之性相通应，并顺应夏季调控机体生命活动。流行病学研究发现心血管系统疾病发病规律有明显的季节性倾向，心血管系统疾病发病率与季节因素密切相关，但主要与夏、冬两季最为相关。夏季是心血管系统疾病发病的低谷，冬季为发病高峰期，但也有一些研究认为夏季为心血管系统疾病发病第2高峰期。流行病学揭示出的心血管系统疾病发病规律与《内经》记载的心应夏理论相似，但在冬夏出现心脏病发病双高峰的研究结果似乎又与心应夏理论矛盾，心应夏理论的本质内容有待进一步研究。
光照的变化是昼夜和季节更替最为本质的标志，松果体具有感光和内分泌的双重功能，它通过颈上神经节接受视网膜传至视交叉上核的光照变化信息，并将之转化为褪黑素分泌上明显的节律性，成为生物体沟通内外环境的桥梁。中医学“心应夏”的这种血管随季节而变的调控，很可能也是通过松果体这一中介来完成的。石勇铨等[55]检测中期引产的胎儿心脏和动脉血管褪黑素受体蛋白及其mRNA的表达，发现心脏和主动脉血管存在褪黑素Rl和褪黑素R2受体蛋白及其mRNA的表达，说明心脏和主动脉血管是褪黑素作用的靶器官，褪黑素通过位于心脏和主动脉血管的褪黑素Rl和褪黑素R2受体发挥着对心脏和血管功能的直接调节作用。心血管系统的褪黑素受体表现高亲和力，具有饱和性、可逆性和稳定性的特点。间接调控作用通过其他激素来完成。褪黑素是一种调节性激素，直接或间接影响其他激素的分泌，从而间接调节心血管系统的活动。褪黑素在心脑血管系统功能的调节中发挥着重要的作用，它不仅具有明显的抗脂质过氧化防治缺血性再灌注心肌损伤和脑梗死的特性，还可降低血压，有助于恢复动脉血压的昼夜节律。此外，褪黑素具有强大的清除自由基功能，可消除多种类型的高脂血症。
五、心与小肠相表里的临床研究
王锡宁[56]通过移植“大陆板块漂移”学说，发现“人体巨系统的解剖构成原理——结绳原理”及“颈上人与颈下人”的解剖对称结构，成为第一个发现“腹脑”的人。现代医学研究证实，心与小肠来源于同一胚层，早期胚胎发育中产生的神经脊，一部分进入了中枢神经系统，另一部分变成肠神经系统[57]。王惠等[58]研究发现，临床有患者在小肠梗阻的同时出现了一些精神症状，并且伴随着小肠梗阻的缓解和彻底解除，精神症状逐步减轻直至消失。周正华等[59]基于肠梗阻患者出现心动过缓而提出肠心反射学说，现代医学用“心磁场”“脑肠互动学说”解释肠易激综合征的发生机制，又为“心（脑）与小肠相表里”理论提供了科学依据。刘声等[60]研究表明，小肠上端的H.D细胞分泌血管活性肽，可以使小肠和胰液分泌增加，以利于小肠的消化、吸收，同时血管活性肽可增强心肌收缩力，对心冠状动脉、肝动脉有强烈的扩张和降血压的作用。另外，现代医学研究发现，循环血量的改变不仅影响小肠吸收、分泌，还直接影响其运动，而小肠分泌的激素同样也可影响到心脏。分布在小肠上段肠黏膜腺窝处、十二指肠球部、空肠、回肠的S细胞分泌的促胰腺素，能够增加心排出量，并对肠系膜动脉、肝动脉有直接扩张作用。学者还发现，半结扎小肠可引起心脏的变化，用肉眼或显微镜观察均可见心脏不同程度的病理损害，而结扎大肠则未见此变化。这为中医学的“心与小肠相表里”理论找到了有力的证据。
王玲等[61]探讨冠心病患者的肠道菌群变化及肠道菌群对尿酸的分解活性之间的相关性。结果患者组粪便中肠道细菌总负荷明显增加，其中，双歧杆菌及乳酸杆菌明显减少；大肠杆菌、幽门螺杆菌、链球菌均明显增加，以链球菌更为明显。患者组肠道菌群对尿酸的分解活性及血尿酸水平均明显升高，肠道菌群对尿酸的分解活性与粪便标本中细菌总负荷及大肠杆菌含量呈正相关，以与大肠杆菌含量的相关性明显，并与血尿酸水平呈正相关。说明冠心病患者存在肠道菌群紊乱，并与肠道细菌对尿酸的代谢活性相关，提示肠道菌群的变化与冠心病的发生及发展机理有一定关系，肠道菌群失衡可能是促进冠心病发生的原因之一，肠道菌群对尿酸的代谢能力可能参与这一致病过程。赵颖等[62]也提出肠道菌群可能通过参与调节宿主胆固醇代谢、氧化应激和炎症从而促进心血管疾病的发生、发展。胡海兵等[63]研究发现冠心病患者与健康人群的肠道菌群在菌群结构上存在较大差异；同时冠心病患者肠道菌群致病菌数量多于健康人群，而拟杆菌类有益菌则低于健康人群。曲华等[64]基于中医“心合小肠”理论，通过对小肠生理病理的分析，结合现代医学肠道微环境研究进展，总结动脉粥样硬化和小肠功能、肠道微环境之间的病理生理关系。认为肠道微环境的稳态是小肠发挥正常生理功能的基础，动脉粥样硬化的发生发展与小肠“泌别清浊”“受盛化物”功能异常和肠道微环境稳态失调密切相关。郭宗耀等[65]将心与小肠关系总结为三个方面：①颅脑肠脑（腹脑）说；②冠心病与肠道菌群关系；③经络相关。苟小江等[66]研究认为，胆固醇的吸收和代谢、冠状动脉硬化斑块的炎症损伤等均与肠道微生物的作用具有密切相关性，肠道微生物可以通过调节宿主胆固醇代谢、改变炎症反应等过程影响冠心病，三者之间存在紧密相关的联系，充分体现了“心与小肠相表里”理论。基于中医理论“心与小肠相表里”，可以利用中医药调控肠道微生物的动态平衡达到预防冠心病等心血管疾病的效果。
针刺研究结果显示，电针心经、小肠经腧穴可改善急性心肌缺血大鼠心电图，降低急性心肌缺血大鼠血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶活性水平，对急性心肌缺血具有保护作用[67]。心经和小肠经的腧穴可改善冠心病患者心肌供血，并且腧穴的治疗作用有相对特异性[68]。对针刺心经与小肠经腧穴干预心脏和下丘脑基因表达谱的比较研究则表明，在心脏和下丘脑差异基因数目上，均显示心经组和小肠经组变化趋于一致[69]。
六、心肾相交的临床研究
陈伟等[70]提出，中医学“肾”的现代生物学本质已被证明与维生素D轴存在关系，中医学“心”的部分脏腑功能维持及失常被认为与肾素-血管紧张素系统激活有关，通过对最新VitaminD-FGF23-Klotho轴以及RAS相关的研究进展进行回顾，提出中医学“心肾相交”理论的物质基础可能与VitaminD-FGF23-Klotho轴、RAS、维生素D轴功能有关。
临床发现心血管疾病、慢性肾功能疾病患者常伴发贫血。心血管疾病、慢性肾功能疾病、贫血三者之间相互影响，任何一方的恶化都会加重其他两方的进展，最终形成一个恶性循环，即心肾贫血综合征[71]。心肾贫血综合征概念的提出也说明心血管疾病、慢性肾功能疾病、贫血三者之间有着纵横交错的联系，同时从另一角度也说明心肾精血同源互化也是心肾相交的重要内容。研究表明，中医补肾法在治疗冠心病、心律失常、慢性心衰等疾患中优势更加凸显[72]。黄梅花等[73]提出，蛋白尿是心血管疾病发生的早期预测因子，动脉粥样硬化性心血管疾病是蛋白尿患者的主要合并症。蛋白尿与冠状动脉动粥样硬化性心脏病（CHD）都存在着本虚标实的病机特点，本虚为脾肾两脏虚损，标实皆以痰湿、瘀血为主；从心肾理论来看，“心肾相交”“水火既济”，心肾功能才能协调，故肾病可及心，为肾心同病，肾心阴阳失调。因此，蛋白尿与CHD间有着必然的内在关系，降低微量白蛋白尿具有心血管保护作用。
第二节 心藏象实验研究
心藏象的实验研究，主要涉及心主血脉、心主神明的机理，以及心气通应于夏、心与小肠相表里关系等问题展开。
一、心主血脉的实验研究
刘雪强[74]在肺主行水与心主血脉密切相关的基础上，复制了肺不行水的寒饮蕴肺证家兔病理模型，对肺行水失常影响心主血脉功能的有关机制进行了探析。结果表明，病模的血液流变学指标升高，TXB2升高、6-Keto-PGF1α减低，血管紧张素降低，心肺组织的NO、SOD、MDA的含量都有相应的改变。张明雪等[75]应用多元逐步回归模型对冠心病心阳虚证大鼠模型血小板功能及形态变化进行分析，结果血小板功能亢进与心阳虚程度呈正相关，提示血小板变化可以作为冠心病心阳虚证的客观指标。李晓亮[76]基于“心主血脉”理论，认为动脉硬化闭塞症（ASO）病变虽在脉管，但其根本在五脏之心，治疗当从心论治。实验结果说明养心通脉汤能通过调节血管内皮紊乱、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗炎、降脂等作用机制有效防治ASO，为从心论治ASO提供了科学依据和有效方药；心脏分泌的BNP为“心主血脉”的物质基础之一，为进一步诠释“心主血脉”的科学内涵提供了科学依据。
莫楠[77]探讨具体证“心血瘀阻证”和基础证“血瘀证”在心肌细胞损伤方面是否存在差异及其可能机制。发现血液流变学改变是二者的共性特点之一；“心血瘀阻证”具有心肌细胞损伤的个性证候特征，心肌组织SOD活性的下降是其可能机制之一。简维雄等[78]通过对心血瘀阻证大鼠血浆的代谢产物、血液流变学指标的变化，以及养心通脉方干预后指标改变的分析识别，探讨大鼠心血瘀阻证血浆代谢产物的“组装”规律。结果表明发生改变的乳酸、丙氨酸、缬氨酸、琥珀酸、苹果酸、硬脂酸、花生四烯酸、果糖等8种代谢物与反映“血瘀”病理的血液流变学指标的改变具有一致性，有可能作为心血瘀阻证代谢性生物标志物。郑景辉等[79]探讨心血瘀阻证大鼠血浆代谢网络模型。结果发现9个代谢产物参与了15条代谢通路，其中泛酸盐和CoA生物合成、丙酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成通路参与大鼠心血瘀阻证的病理过程。郑景辉等[80] [81]建立大鼠急性心梗心血瘀阻证模型，发现基质金属蛋白酶-2、9参与心血瘀阻证心肌微环境的变化，心肌微环境磷酸化p38（p-p38）信号转导通路激活，可促进移植的骨髓间充质干细胞向心肌细胞方向分化。张月娟[82]通过实验研究结果表明，与冠心病急性血瘀证不同，冠心病慢性血瘀证早期首先是血管内皮功能，能量/物质代谢，细胞增殖/凋亡，细胞信号传导、炎症反应、免疫反应、血小板聚集等生理过程发生病理改变，发展到中、后期才会出现心肌损伤、纤维化等通路的改变。揭示了冠心病慢性血瘀证的病理机制很有可能在于炎症反应、免疫反应、缺氧及血管内皮生长因子/血小板因子诱发的能量代谢障碍与细胞增殖/凋亡程序的启动。
二、心主神明的实验研究
心和脑之间有着密切的联系，心功能的降低可以引起脑部神经系统的生理功能出现紊乱，这对阐述中医“心主神明”理论的科学内涵提供依据。Boubacar等[83]观测心肌梗死大鼠脑内细胞凋亡的发生情况，心肌梗死大鼠的杏仁核显示磷脂酞肌醇-3-激酶（PI3K）活性降低，而Bax/Bcl-2比率、caspase-3和TUNNEL阳性染色细胞数量显著增加。心肌梗死对凋亡的影响可以完全被一种细胞因子合成*制剂抑**己酮可可碱（PTX）逆转。研究结果表明，心肌梗死诱导的杏仁核细胞凋亡为细胞因子的敏感性机制，这一机制可以阐释心梗后严重抑郁障碍的发生。进一步观察发现，心梗后SD大鼠的蔗糖水消耗和强迫游泳时间显著减少，额前皮质和下丘脑的Bax/Bcl-2比率显著增加，认为心肌梗死后行为缺失和边缘系统细胞凋亡与人心肌梗死后抑郁情况相一致[84]。郁志华[85]实验研究显示，心气虚证动物模型会出现脑内胆碱能系统的变化，AchE活性增加、M受体Rt值降低，从而造成Ach量的不足，是造成学习记忆能力下降的原因之一。
顾燕频等[86]基于Sigma-1受体功能探讨中医心主神明理论的物质基础，Sigma-1受体广泛分布于哺乳动物大脑，特别在大脑的情感调节区和脑干运动区有较多的分布，脑黑质、尾状核、小脑、红核、杏仁核、海马、扣带回等具有高度表达[87]。而随着研究深入，发现Sigma-1受体在心脏、肺、肝以及肾上腺等组织均有表达，其在左右心室中的含量尤为丰富（比大脑提取物高出8～10倍）。目前研究显示，Sigma-1受体与学习、记忆、精神分裂症、心理渴求、觅药行为及药物介导的行为敏化等密切相关，在认知记忆活动、抑郁症、焦躁症、药物成瘾、精神分裂症、脑缺血保护，还有运动功能失调如帕金森等疾病的发病过程中起重要作用，参与多种精神调节活动。此外，Sigma-1受体下调能够降低对小鼠心肌细胞钠通道的抑制，其内源性配体DMT则通过Sigma-1受体抑制小鼠心肌细胞钠离子通道的电流[88]。Sigma-1受体的拮抗剂黄体酮还可能参与脑部和心血管的内分泌调节过程。Zhang与Cuevas[89]在大鼠心脏内的副交感神经元上发现Sigma受体的激动剂能够可逆性地抑制延迟外向整流钾通道、大电导的敏感的钾通道和不失活的钾电流，Sigma受体直接与心脏神经元中的钾通道结合来进行调控，且不依赖于胞内第二信使或者蛋白。Ito等[90]研究发现在压力超负荷诱导的心衰模型，大鼠脑内Sigma-1受体表达下降，并出现抑郁样症状。继而，Ehmke等[91]发表评述，Sigma-1受体可能成为“双心”之间的桥梁，并鼓励临床研究去重新评估Sigma-1受体治疗心力衰竭患者抑郁症的价值。Sigma-1受体可以通过PLC-PKCIP3通路，使内质网钙库释放Ca2+，从而使胞内Ca2+浓度升高，在这个过程中伴随着Sigma-1受体向细胞膜和细胞内的转移。SA4503为选择性Sigma-1受体激动剂，具有抑制由AngⅡ诱导心肌细胞引起的肥大，从而推测兴奋Sigma-1受体可能帮助心力衰竭患者改善因心肌肥厚引起的功能衰竭[92]。长期服用氟呱咤醇的精神分裂症患者有可能出现心力衰竭，而该药则是Sigma-I受体的拮抗剂。Hirano等[93]发现在主动脉结扎小鼠诱发心力衰竭模型，氟呱咤醇可通过让心脏中Sigma-1受体失活和（或）减少其表达来改变线粒体Ca2+转运导致三磷酸腺苷产量减少。氟伏沙明因与Sigma-1受体的高度亲和力改善了肥厚性心肌细胞的线粒体Ca2+转运及三磷酸腺苷产量[94]。可调节精神情志疾病的Sigma-1受体被发现在心脏中广泛表达，在“心”疾病关联性研究中起到重要的调控作用。根据上述，推测Sigma-1受体正常表达与心主神明存在一定相关性。
三、心应夏的实验研究
王志飞[95]提出“心应夏”脏腑适应性调控假说。实验结果发现，相对于冬季而言，夏季实施松果体摘除手术或伪手术的大鼠，其受体的表达与生理情况下相比差异较大。推测其原因可能是机体的季节性调控系统冬季的表达较弱，这样当调控被阻断时，指标水平的变化不大；而夏季则不然，由于调控较强，当阻断这一调控时，就会表现出与生理状态下的显著性差异，说明从心主血脉的角度认识“心应夏”，可能主要表现为其调控功能在夏季加强。因此“心应夏”调控以心主血脉为基础，但不能简单地理解为心血管舒缩功能的季节性不同，心血管系统的调控在夏季加强，可能是“心应夏”脏腑适应性调控的一个重要方面；而在“心应夏”的调控网络中，松果体介导的光信号转导通路起着重要作用，但并非沟通人与自然界季节变化的唯一途径。张华[96]基于中医“心应夏”理论的冬夏变化对血管内皮功能物质影响的实验研究表明：①冬、夏季血管内皮功能物质ET-1和NO均有极显著差异。其中具有缩血管、升压、促血栓作用的ET-1表现为冬高夏低，具有舒血管、降压、抗血栓的NO表现为夏高冬低。②血管内皮功能物质的冬夏变化与松果体的高位调节作用有关。手术组大鼠在摘除松果体后，ET-1和NO水平均表现为冬夏无显著差异。而松果体是分泌褪黑素的主要器官，所以这种差异与褪黑素有重要的联系。③ET-1与NO在冬季出现平衡失调，在夏季基本平衡。ET-l/NO的值在冬季趋近于4，在夏季趋近于1。vWF的含量冬、夏季存在极显著差异，且与ET-1正相关，与NO负相关。vWF作为血管内皮受损的标志物，在大鼠体内也存在冬高夏低的规律，说明冬季确实容易发生血管损伤，进而导致心血管病的加重。赵永峰[97]提出心与夏季相通应，心气旺于夏，在夏季心主血脉功能处于支配地位；而在其他季节，心的生理功能应时而变，处于从属地位。实验结果表明，在生理状态下大鼠血浆血栓素B2（TXB2）含量冬季高于夏季的变化，且差异非常显著；6-酮-前列腺素F1a（6-keto-PGF1a）含量呈现夏季高于冬季的变化趋势，且差异非常显著。通过对冬夏两季大鼠血浆TXB2、6-keto-PGF1a含量比值分析后，发现正常生理状态下T/K比值冬季显著高于夏至。因此认为TXB2/6-keto-PGF1α在冬夏季含量的变化是“心主血脉”功能在生物学上的体现，TXB2/6-keto-PGF1α的含量变化与褪黑素的节律性调节有关。常瑞华等[98]研究心应夏理论与褪黑素的关联性，结果说明松果腺摘除手术组大鼠褪黑素下降可能影响其血浆心钠素水平，心钠素可能参与了褪黑素对心血管系统的调控过程；心气虚证大鼠血清褪黑素降低，应夏的能力下降。
四、心与小肠相表里的实验研究
郭宗耀[99]采用高脂饲料喂养和腹腔注射维生素D3、异丙肾上腺素（ISO）的方法制备大鼠冠心病血瘀证模型，基于中医藏象学说“心与小肠相表里”理论，探讨冠心病血瘀证与肠道菌群的关系及养心通脉方对冠心病血瘀证大鼠模型肠道菌群的影响。结果发现，冠心病血瘀证大鼠肠道存在严重的炎性反应，乳酸杆菌及双歧杆菌的数目都明显减少，大肠杆菌及真菌数目明显增多，冠心病血瘀证可能与肠道菌群失衡存在相互影响。吴生兵等[100]观察电针心经干预心肌缺血模型大鼠的作用及对小肠肠道菌群的影响，结果发现，与伪手术组比较，模型组大鼠血清CK含量明显升高；与模型组比较，电针组CK含量显著下降；模型组心肌细胞变性明显，大量平滑肌断裂；与模型组比较，电针组细胞变性明显减少，仅有少量平滑肌断裂；三组肠道菌群组成存在明显差异，其中，电针组厚壁菌门上升，拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、放线菌门均下降，厚壁菌门与拟杆菌门比例显著上升。说明肠道菌群可能参与了电针心经改善心肌缺血效应。刘声[101]观察各组家兔心脏超声实时影像、血清心肌酶谱、血清尿素氮与肌酐、酚红排泄率、小肠吸收能力、空肠平滑肌张力与收缩频率，讨论心与小肠的联系。结果表明，各组家兔心功能比较，除舒张末期左室后期厚度各组比较无显著性差异外，心火亢盛证组与小肠实热证组其余各指标，如心率、左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数、左室短轴缩短率、血清磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶比较，差异均有统计学意义，而与肾实热证组无显著差异；与小肠实热证组相比，肾实热证组各指标存在显著差异性。各组家兔肾功能比较：心火亢盛证组血清尿素氮、肌酐与小肠实热证组比较，差异均有统计学意义，而与肾实热证组无显著差异；与小肠实热证组相比，肾实热证组各指标差异显著；酚红排泄实验显示，与正常组比较，3个时间段各模型组家兔酚红排泄率均下降；心火亢盛证组与小肠实热证组比较，差异有统计学意义，而与肾实热证组无显著差异；与小肠实热证组比较，肾实热证组各指标差异显著。小肠功能观察，灌胃后血中葡萄糖浓度，心火亢盛证组、肾实热证组之间差异亦不显著，与小肠实热证组比较，差异有统计学意义；3个模型组空肠离体平滑肌张力和肌收缩频率也均较正常组增高，心火亢盛证组与小肠实热证组比较，差异有统计学意义，而与肾实热证组无显著差异，与小肠实热证组相比，肾实热证组各指标存在显著差异性。结论：在中医相关证候状态下，心与肾功能变化及其联系，较之小肠似乎更为紧密，“心与小肠相表里”之实质大致应该更多地从现代解剖学心与肾之间的关联去探讨。
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