编者按：过去一年，胃食管癌领域治疗发生巨大变化，免疫疗法在该领域获批。是否所有的患者均可采用免疫疗法？还是根据CPS选择治疗人群？克利夫兰诊所陶西格癌症研究所所长Alok A. Khorana教授以及胃肠肿瘤学家Suneel Kamath教授综述了这一领域的进展及观点。
2020年，胃癌和食管癌治疗前景发生了巨大变化，并在不久的将来有了更多进展。自2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以来，美国食品药品管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗联合化疗用于未治疗的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者，纳武利尤单抗还被FDA批准作为局部肿瘤治疗的辅助治疗。而FDA则撤消了帕博利珠单抗用于三线治疗的批准。
虽然上述方案已被批准成为食管鳞状细胞癌以及食管腺癌、胃食管交界处（GEJ）腺癌和胃腺癌的一线治疗，但并非所有患者都能获得相同益处。在CheckMate-649中，对于未治疗的晚期食管癌、GEJ癌和胃腺癌患者，无论PD-L1表达如何，联合纳武利尤单抗和化疗均可提高总生存期（OS），但对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5%的患者，则差异更大。
FDA对纳武利尤单抗用于606例PD-L1 CPS < 5%患者的探索性分析发现，患者的OS无显著差异（中位OS：12.4个月 vs. 12.3个月；HR 0.94；95%CI：0.78~1.14）。另一项对265例PD-L1 CPS < 1%的患者的探索性分析也发现OS没有显著差异（中位OS：13.1个月 vs. 12.5个月；HR 0.85；95%CI：0.63~1.15）。
数据还显示，伊匹木单抗在晚期胃食管腺癌的一线治疗中可能没有作用。在CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比未能显示生存差异（中位OS：11.7个月 vs. 11.8个月），而PD-L1 CPS >5%亚组仍然如此。
从免疫治疗层面而言，ESCC是一种完全不同的疾病
KEYNOTE-590试验比较了帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗的疗效，该试验是一项改变临床实践的研究，但在同一试验中，同时纳入了ESCC、食管癌或Siewert I型GEJ腺癌的患者，因此，有些问题值得注意。纳入的患者73%有ESCC。由于ESCC与吸烟和酒精引起的DNA损伤有更强的相关性，因此，与胃食管腺癌相比，ESCC对免疫治疗更敏感。ESCC应被视为一种不同的疾病。
top-line results显示多个组的中位OS有所改善：PD-L1 CPS≥10%的ESCC患者（13.9个月 vs. 8.8个月），ESCC患者（12.6个月 vs. 9.8个月），所有PD-L1 CPS≥10%的患者（13.5个月 vs. 9.4个月），以及所有纳入的患者（12.4个月 vs. 9.8个月）。然而，一项探索性分析显示，PD-L1 CPS < 10%的患者在化疗中加入帕博利珠单抗后，中位OS没有改善（10.5个月vs. 10.6个月）。
在2021年ASCO年会上，来自CheckMate 648的数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也将进入ESCC一线治疗领域。这项大型随机试验包括三个治疗组：单独化疗，纳武利尤单抗联合化疗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。在PD-L1 CPS≥1%的患者和所有随机患者中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗均显示出OS的改善。两种新方案都有良好的耐受性，尽管纳武利尤单抗联合化疗比单独化疗的毒性稍高。
整合数据进行分析
在免疫治疗的时代，我们必须将食管癌与胃食管腺癌区别对待。对于ESCC，化疗免疫疗法应该是所有患者的标准治疗。纳武利尤单抗和伊匹木单抗组合看起来很有前景，很可能在不久的将来获得监管部门的批准。
胃食管腺癌的治疗模式更加微妙，取决于PD-L1的表达。PD-L1 CPS是一个不完美的预测性生物标志物，但它仍然是目前最好的预测生物标志物。对于PD-L1 CPS≥5%的肿瘤患者，化疗免疫治疗明显改善OS，是治疗标准。尽管纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都获得了FDA的批准，但KEYNOTE-590中ESCC患者的比例高（近75%），加上早期KEYNOTE-0626的阴性结果，这引发了人们对帕博利珠单抗联合化疗在腺癌患者中的真正疗效的担忧。此外，FDA批准的帕博利珠单抗联合化疗方案仅用于食道和Siewert I型GEJ腺癌，这反映了纳入的试验人群。
对于PD-L1 CPS < 5%的肿瘤患者，化疗免疫治疗的数据较弱，尤其是PD-L1 CPS < 1%的患者。这些患者中的许多人不会从免疫治疗中获益，只会经历毒性增加。因此，我们需要更好的预测性生物标志物来确定谁将受益于在一线化疗中加入免疫疗法。重要的是，帕博利珠单抗不再获得该疾病的三线批准。因此，选择在一线治疗中不给予免疫治疗可能意味着根本不会给予免疫治疗。对于更年轻、体质更好的患者，免疫化疗可能是最好的选择，即使是低PD-L1表达的患者。相反，对于年老体弱、合并症较多的患者，不进行免疫治疗可能是最好的方法。
辅助免疫治疗提高无病生存（DFS）
新辅助放化疗随后手术的三联疗法已成为食管癌和GEJ癌的标准治疗方法。患者的复发率高，特别是那些有病理学残留疾病的患者。由于没有预先验证的辅助治疗，因此，监测仍然是治疗的标准。
CheckMate-577是首个显示辅助治疗具有显著生存获益的随机Ⅲ期试验。该试验在2021年ESMO大会上公布了更新结果，并随后发表在《新英格兰医学杂志》。该研究结果继续表明，与安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗改善了DFS（中位DFS：22.4个月vs. 10.4个月）。鉴于此，FDA于2021年5月批准纳武利尤单抗用于接受了新辅助放化疗的、完全切除食管癌或GEJ肿瘤的有病理学残留疾病的患者。纳武利尤单抗耐受性良好，重要的是，其并没有导致任何与健康相关的生活质量下降。
目前尚不清楚这些数据是否可以可外推到接受围手术期化疗（如FLOT[5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛]方案）的患者，一些中心经常使用该方案治疗GEJ癌。由于纳武利尤单抗花费高，付费方（包括患者或医疗保险方）可能会拒绝使用，这在技术上属于off-label。正在进行的研究如KEYNOTE-585 (NCT03221426）应该可以回答这个问题，并可能扩大FDA的标签。
一些患者在接受纳武利尤单抗辅助治疗期间或不久后无疑会出现疾病复发。目前还不清楚如何最好地治疗这些患者。对于辅助治疗完成6个月以后复发的患者，应用一般肿瘤学原则给予化疗免疫治疗是合理的，而对于纳武利尤单抗辅助治疗完成6个月或6个月内出现疾病复发的患者，单独给予化疗是合理的。在免疫治疗中加入化疗是否能产生协同效应，甚至对早期复发的患者也是如此？PD-L1 CPS是否影响继续或停止免疫治疗的决定？这些都是未知领域，需要更多的数据来指明方向。
未来的发展方向
总之，与单纯化疗相比，化疗免疫治疗提高了患者的总生存，并为所有晚期ESCC和大多数胃食管腺癌患者提供了新的一线治疗标准。对于生物标志物的选择，目前尚存争议，因为许多PD-L1低表达的腺癌患者（CPS < 1%，可能为CPS 1% ~ 4%）并不能从免疫治疗中获益。新辅助放化疗后具有不完全缓解的Ⅱ期或Ⅲ期食管/胃食管交界处癌患者，纳武利尤单抗辅助治疗可显著提高DFS。
尽管去年胃食管癌领域取得了前所未有的飞跃，但仍有巨大需求，希望取得更多进展。我们需要更好的生物标志物来确定哪些患者真正受益于免疫疗法。我们现在已经知道，胃食管癌不像黑色素瘤，其可能有更好的需要靶向治疗的免疫检查点。研发管线中针对LAG3、TIM3、TIGIT、CD40、CD73等的药物众多，都很有前途；希望这些能成为下一个重大突破。而在此之前，我们在胃食管癌辅助治疗领域取得了巨大进展，辅助治疗可使转移性胃食管癌的生存超过1年，这值得庆祝。