全球1型糖尿病发病率正在每年以3~4%的速度增加，中国流行病学调查发现1型糖尿病总发病率为1.01/每10万人年，其中10-14岁年龄组最高[1]。1型糖尿病自然病程主要包括以下三个特点： 慢性过程，隐匿进展，急性发病 。其中T/B细胞介导的自身免疫损伤胰岛β细胞为1型糖尿病主要的病理生理特点（图1）[2]。越来越多的研究发现 免疫治疗 能够在一定程度延缓胰岛β细胞功能衰竭，是继干细胞疗法之后，有望实现1型糖尿病的治愈。
图1. T/B细胞介导的自身免疫损伤胰岛β细胞的机制
图注：正常的T细胞在胸腺中经过双阴选择后，自身免疫性的T细胞将被清除。但是当自身免疫性的T细胞未被清除，抗原提呈细胞如（巨噬细胞/树突状细胞/B细胞）提呈胰岛β细胞表达的特异性抗原，如胰岛素等，将于自身免疫性的T细胞反应，导致胰岛β细胞被免疫破坏，从而进展为1型糖尿病。整个过程包括巨噬细胞和CD4分泌炎症因子，CD8细胞直接*伤杀**胰岛β细胞，B细胞分泌抗体同时介导CD4和CD8细胞的免疫*伤杀**。
根据1型糖尿病自身免疫的发病特点，目前1型糖尿病免疫治疗靶点主要集中于 T细胞，B细胞和细胞因子 三个领域（图2）[3]。
图2. 1型糖尿病的分子基础及治疗靶点
1.靶向T细胞免疫治疗1型糖尿病
1）抗CD3单抗
抗CD3单克隆抗体可以通过遮蔽CD3/TCR 复合体、诱导CD3/TCR 复合体内化和T细胞无能化、诱导T细胞凋亡、激活TGF-β通路，从而诱导Treg细胞等作用抑制自身免疫（图3）。研究发现， 抗CD3单克隆抗体替普利珠单抗能有效抑制胰岛β细胞的自身免疫破坏，并能改善代谢，减少胰岛素剂量[4]。
图3. 抗CD3单克隆抗体抑制自身免疫的机制
2）抗CD2单抗
阿法西普是一种抗CD2融合蛋白，可以阻断T细胞活化并诱导记忆性Teff凋亡。 在接受两个疗程的阿法西普治疗后，1型糖尿病患者的C肽曲线下面积明显高于对照组，胰岛素用量及低血糖发生率低于对照组，两组不良反应无差异[5]。
3）抗CD80/CD86单抗
阿巴西普作为一种选择性调节T细胞活化所需的共刺激信号的融合蛋白，由细胞毒性T淋巴细胞抗原4细胞外结构域与IgG1的Fc区组成，通过与APC上的CD80和CD86结合，阻断两者与T细胞上的CD28相互作用，从而抑制T细胞活化，被广泛用于治疗自身免疫性疾病。一项研究评估了阿巴西普在新近发病的1型糖尿病患者中的作用[6]，结果显示， 与安慰剂组相比，治疗组患者的C肽下降速度得到延缓，阿巴西普减缓了胰岛β细胞功能的降低。但阿巴西普对胰岛素的用量无明显改善，临床试验中患者未能脱离胰岛素。
4）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）
ATG是一类应用人胸腺细胞或T细胞免疫动物制备的多克隆抗体，在器官移植中用作免疫*制剂抑**。 一项临床试验研究采用较高剂量的ATG（6.5 mg/kg）治疗1型糖尿病的患者，1年后并未发现治疗组和安慰剂组有明显差异，ATG治疗1型的有效性并未得到验证[7]。但在2年的随访中发现，ATG组中年龄较大亚组患者的C肽下降速率较缓慢，ATG保留了其C肽的分泌。
2.靶向B细胞免疫治疗1型糖尿病
目前认为，靶向B细胞可以通过激活补体和NK细胞的ADCC反应，激活巨噬细胞，与脂筏相互作用并直接激活凋亡等途径治疗1型糖尿病。临床研究发现， 针对B细胞的抗CD20单抗利妥昔单抗能够有效延缓1型糖尿病患者的C肽下降，并改善血糖水平[8]。
图4. 靶向B细胞抑制自身免疫的机制
3.靶向炎症因子治疗1型糖尿病
戈利木单抗是一种人源化抗TNF-α的单抗，可治疗成人和儿童的多种自身免疫性疾病（图5）。 一项对于新诊断1型糖尿病患者的小样本研究表明戈利木单抗可以促进内源性胰岛素的产生，减少外源性胰岛素的使用[9]。
图5. 靶向炎症细胞TNF-α治疗自身免疫的机制
目前针对1型糖尿病的免疫治疗主要围绕着以上靶点开发出了多种药物，并且越来越多的临床研究发现靶向免疫治疗能够在一定程度上保护了1型糖尿病患者胰岛β细胞的功能，减缓了疾病对其的破坏。但 1型糖尿病的免疫治疗也面临着诸多挑战：如用药后免疫系统的不良反应、感染风险增加、消化道不良反应、过敏反应以及血液淋巴系统肿瘤的发生风险等等。与此同时，对于目前相关的临床试验存在着样本量太小、实验结果的可重复性和长期安全性未知等问题，进一步限制了该类药物对1型糖尿病治疗的应用。
参考文献：
1.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):226-238.
2.Diabetes. 2021 Apr;70(4):831-841 .
3.Cell Metab. 2020 Jan 7;31(1):46-61.
4.Diabetes 2013 May; 62(5): 1676-1680.
5.Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):284-94.
6.Lancet. 2011 Jul 30;378(9789):412-9.
7.Diabetes. 2019 Jun;68(6):1267-1276.
8.N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2143-52.
9.N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2007-2017.