前言
世界卫生组织（WHO）在近期发布了2019年HIV药物耐药性报告，#HIV耐药性激增#这个话题登上微博热搜。但其实，HIV耐药是一个老生常谈的话题，既往关于HIV耐药与依从性、耐药屏障的讨论层出不穷。
1.什么是“耐药性”
HIV耐药性是指从HIV病毒的遗传结构发生的变化或者基因突变，导致特定药物或药物组合阻断病毒复制的能力受损的变化。目前所有的抗逆转录病毒药物（ARV），无论是老药物还是新药物都可能出现耐药性。
耐药性分类及来源
- 获得性耐药（ADR）：服药过程中产生耐药
- 传播性耐药（TDR）：被耐药HIV病毒感染
- 治疗前耐药（PDR）：发生在从未接受过抗病毒治疗的患者开始一线ART时或者之前接受ART的患者重新开始一线ART。
为什么会耐药
HAART治疗的原理就是通过药物阻断影响HIV病毒复制的各个环节（如上图所示），其中以HIV逆转录酶（RT）和蛋白酶（PR）最为重要。耐药变异株的快速产生源于HIV的快速复制更新，每天约109个新病毒产生，且RT的错配率特别高，导致高突变和新病毒株不断产生，即使没有接受ART也会产生耐药变异株。
HIV复制及药物作用模型（图源：NEJS）
2.耐药现状
根据WHO近期发布的2019HIV药物耐药性报告，简要概括为：在2014至2018年期间向世界卫生组织报告数据的18个国家中，有12个国家在成人开始一线ART时，EFV和/或NVP的治疗前耐药水平超过10%，且女性水平几乎是男性的2倍（11.8% vs. 7.8%，P=0.005）。
非核苷类反转录酶*制剂抑**（NNRTI）治疗前耐药性情况
一线ART药物治疗前耐药性情况
新诊断的初治婴儿NNRTI（EFV/NVP）耐药情况（2012-2018）
在这9个地区中，对EFV/NVP的PDR率估计值非常高，从ESWATINI的34%（95％CI 27-41％）到Malawi的69%(95%CI 62–75%）不等，即将近一半的新诊断婴儿在开始治疗前出现耐药性。对ABC和3TC（婴儿首选NRTI）的PDR也很高，分别在3/9和4/9报告地区中超过10%。说明在使用这些耐药基因屏障较低的药物时需要谨慎。
3.ARV药物突变位点
耐药的影响因素
- 病毒复制
- 患者依从性
- 药物和治疗方案
虽然自然存在的突变每天都在未经治疗的患者体内产生，但是没有药物选择的压力，这些耐药突变株水平很少会上升至可检测水平。对于正在进行cART的患者，不同药物之间没有交叉耐药性，但同类药物的交叉耐药性很常见。目前指南推荐的一线治疗方案能够阻断HIV-1病毒的复制能力，但治疗失败和耐药的出现大多数情况下是由于抗病毒药物治疗的依从性差，使得患者体内的病毒复制不受抑制，在药物选择下，耐药变异株迅速增长形成耐药。
抗逆转录病毒药物的效力与耐药基因屏障
以WHO报告中所提到的NNRTIs为例，它们遗传耐药屏障较低，如NVP治疗时只需一个遗传突变，EFV只需要1到2个，且该类药容易产生交叉耐药，大多数NNRTIs的耐药突变可以影响2个或以上的同类药物敏感性。相比之下，高耐药屏障如NRTIs中的AZT、d4T和PI类药物则需要几个关键位点产生突变才耐药。
HIV-1耐药基因靶点
4.新药速递
从1987年美国食品药品管理局（FDA）批准第一个NRTIs齐多夫定（AZT）以来已经过去了32年，许多药物都已经更新换代。目前主要的研究方向为复合制剂、简化治疗、长效注射药物、新作用机制药物。
以简化的两药治疗方案为例，在相似病毒抑制效果下，两药方案能降低药物负担，提高依从性，从而减少耐药的发生。如PROGRESS研究证实LPV/r+RAL与LPV/r+TDF/FTC相比，在48周检测不到病毒的概率相近（83.2% vs. 84.8%）。
除此之外，各大药物公司正在研发新药，以单片复方制剂、长效注射剂、广谱中和抗体及免疫治疗等研究方向为主。
处于后期临床研究阶段的抗HIV药物
结语
HIV耐药已经是一个老生常谈的话题，面对越来越严峻的情况，我们该做首先是不要恐惧，按时服用药物，保持良好的依从性。国家政策和相关指南的不断更新、药物的更新换代为我们带来了更多安全高效的治疗方案，相信在不远的将来耐药这一难题也终将被攻克。
参考文献：
1.World Health Organization.HIV drug resistance report 2019［EB /OL］.https://www.who.int/hiv/pub/drugresistance/hivdr-report-2019/en/.
2.吴守丽, 刘峰, 颜苹苹, et al. HIV-1耐药突变的研究进展[J]. 中国人兽共患病学报, 2018.
3.姚成, 朱盼盼, 谢东. 艾滋病抗病毒治疗及药物研究进展[J]. 药学进展, 2018.
4.Clutter D S , Jordan M R , Bertagnolio S , et al. HIV-1 drug resistance and resistance testing[J]. Infection, Genetics and Evolution, 2016:S1567134816303690.
文章来源：拉米医生。
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