2018年ASCO GI已经结束两个月余了，作为内科医生，通常我们关注的是前瞻性的药物临床研究结果以及是否有新的分子分型和针对某个特殊基因突变的靶向药物。但是，对我来说这个会议还有一大收获是来自Mayo Clinic移植中心Rosen教授关于胆管细胞癌肝移植的讲座。
我想大家对原发性肝癌（HCC）都比较了解，一部分HCC患者病变比较小且数目少，除了考虑手术切除以外，是可以考虑行肝移植治疗。但是对于胆管细胞癌，尤其是Rosen教授所关注的主要是肝门胆管细胞癌（肝外胆管细胞癌）是否可以考虑行肝移植治疗呢。肝门胆管细胞通常发病比较隐匿，多是因为黄疸或其他临床症状才发现，因此早期发现比较困难。我们看到最新的AJCC第八版显示（下图）一旦肝门胆管癌T3以上的患者，其术后5年生存率就在45%以下。另外，由于肝门胆管细胞癌其解剖位置的特殊，有时候即使肿瘤不是很大，也很难保证肝侧切缘阴性，而且这个肿瘤对于放化疗的相对都不是特别敏感。综上这些原因导致肝门胆管细胞癌的预后非常差。如果单纯的手术很难保证肝侧切缘阴性，另外在欧美一部分患者胆管癌是在原发性硬化性胆管炎（PSA）基础上发生的，那么这些病变相对比较局限或者有本身胆管基础病的患者是否可以超越常规治疗，选择肝移植呢？
由于肝源有限和胆管细胞癌整体预后差，Rosen教授所在的Mayo Clinic也设定如果肝移植后肝外胆管细胞癌患者的5年生存率可以达到50%左右，那么肝移植这个治疗策略无论从医学价值还是社会经济学价值都是可以接受的。如何能保证进行肝移植的患者有长期生存可能，移植前的综合治疗也是非常非常重要的。Mayo Clinic筛选病人后，患者要先接受氟尿嘧啶为基础的同步放化疗，然后再行局部粒子植入。在局部控制非常好的前提下，进行腹腔探查分期，如果无远处转移，即可进行肝移植。
那么有多少患者可以最终走到肝移植这一步呢？按照Mayo Clinic入排标准筛选后的病人在1993-2017年总共319名，最后199位患者顺利地接受了肝移植。也就是2/3的患者走到了最后这一步。
那么这最终的199名移植成功的患者预后如何呢？我们下图可以看到Mayo Clinic的5年的生存率接近70%，远远高于最初预设的50%的目标。单中心肝移植后虽然生存率高，但多少会令人担心有偏移。Rosen教授也总结了其他美国移植中心的数据，总共70例肝门胆管细胞癌，肝移植后的5年生存率高达61%。
针对肝门胆管细胞癌如何筛选合适的病人进行肝移植，到底是手术切除还是肝移植更好，移植前的最佳治疗方案是什么，相信这些问题还会争论很久。但是这个讲座让我最大的收益就是Mayo Clinic在肝门胆管细胞癌的治疗上不是仅选择传统的手术切除、放疗、化疗三*法大**宝，而是Think out of the box，在综合治疗的基础上选择了更为激进的肝移植治疗。而且，的确我们看到在过去的25年中，一部分病人是从肝移植的治疗中获得了长期生存。那么，如果顺着这个思路想下去，对于结直肠癌仅伴单纯肝转移的患者，是否也可以考虑肝移植呢。Pubmed查了一下其实，2017年Moris的一篇系统回顾正好总结了过去30年结直肠癌伴不可切除肝转移接受肝移植的情况。
总的来说，全世界范围内近40年报道的结直肠癌肝转移累计为66例，总的5年生存率是36.5%，看似还好。但是，其实生存率高的主要是来自2013年来自挪威的一项22例的研究，其肝移植后病人的5年生存率高达60%。纵观整体上结直肠癌肝移植的样本量很小，但是至少给我们提示对于仅限肝转移的患者，虽然无法手术切除，但是有一部分人是可能从肝移植当中获益的。其实我们每位医生都会有这样的体会，在临床上会有一部分患者在很长一段时间其转移部位就是肝脏。如果我们能通过二代基因组测序或者其他转录组、蛋白质组等大数据研究，在初始治疗时就挑选出这样仅仅肝转移的患者，相信肝移植也有可能是这类不可切除肝转移人群的适应症。
另外还有一个热门的医学领域—肝脏类器官，其研究成果也很有可能影响我们对肝转移患者的治疗理念。2013年Nature上就已经报道了在小鼠上培育出人肝脏类器官的雏形。2017年Willemese的综述也展望了未来在体外培养出人肝脏类器官的美好前景。众所都知，很多局限性肝转移灶是否可以行根治性手术切除都受到残留肝脏体积是否足够这个限制。而体外的肝脏类器官培养恰恰可以解决这个瓶颈问题。所以，肿瘤学上的一些难题也许最终需要依赖于其他学科的进展来帮助解决。
肝移植作为部分肝门胆管细胞癌的治疗选择之一在逐渐被认可。我大胆猜测一下将来肝移植和肝脏类器官也许也会成为结直肠癌肝转移综合治疗的一部分。当我们在工作生活中遇到问题，Think out of the box可以让我们从新的视角去看待和思考问题，也许会有意想不到的收获！
