说在前面
针对特殊时期患儿家长关于儿童白血病及儿童免疫治疗的诸多疑问，高博医疗集团联合北京新阳光慈善基金会、水滴筹·水滴公益、淋巴瘤之家多家公益组织共同发起“医起战胜血液病”医患交流公益活动。
高博医疗集团儿童血液病免疫治疗专家、北京博仁医院血液一科八病区潘静主任携团队开展线上视频直播，在线回答患者及家属关心的相关问题。我们整理了答疑中精华，汇总如下。
患者问答
Q：患者女，6岁，急淋L2中危，2019年2月21号确诊。确诊的时候，基因突变的报告显示CREBBP的突变。请问，CREBBP突变对急淋预后有什么影响？目前在化疗，是不是需要加疗或者做移植？
潘静主任：有这个基因的病人容易对激素耐药，或者对激素效果不好，在很多高危和复发的急淋中多见，但目前并没有指南共识认为CREBBP突变基因是需要调整治疗危险度或移植的，但对于特别是激素效果不好的病人，会调整方案，甚至做移植。在治疗过程中可以动态监测这个基因的定量，虽然不能说这个基因早期出现一定复发，但可以提高警惕，及时调整方案，尽量降低复发率。
对CREBBP突变未复发的B急淋患者，一般采取改激素剂量和增加其他药物的方式治疗。对于复发的患者，可以采取CAR-T桥接移植的方式使患者达到一个长期的缓解。
Q：患者女，4岁，嗜血细胞综合征，2019-12-2确诊。八周化疗完后，出扁桃体化脓，心率快，不能吃饭，怎么治疗？
潘静主任：首先第一点，如果接受的标准化疗方案，现在病情是否控制住了。假如现在病情控制住了，但是突然出现感染、扁桃体化脓，有点轻微感染的情况。对于噬血的患者，在稳定期感染，是一个需要警惕的事情，因为如果感染不及时控制，有可能会激活噬血，然后再次进入一个爆发状态。所以这个时候肯定是以控制感染为主，然后监测各项指标。心率快这一症状，需要综合考虑。患者提供的资料有限，建议现在立刻联系管床医生或者主管医生，马上去处理这种情况。
Q：患者，女，27岁，B急淋，2014-02-16确诊，移植后复发。什么情况下可以做CAR-T？CAR-T的风险大吗？
潘静主任：这是关于CAR-T的适应症的问题。CAR-T在很早期的时候其实是偏后期的，比如多次复发的患者或者移植后复发的患者才做CAR-T。因为开始大家对细胞因子风暴（CRS）的处理经验很有限，所以一开始全球对治疗的入组人群要求非常严格，一定是原发耐药、移植后复发或者化疗之后再复发的患者，再通过再诱导化疗无法达到缓解，所以往往入组的患者都很高危。
近年来，随着免疫治疗在全球的迅速推广，临床经验也逐步累积，国际上关于包括CRS控制的指南陆续发布，CRS控制现在已经达到非常完善的阶段。所以现在中国提出，美国也一样提出来，是不是应该把这个关口前移？那什么样的患者适合做CAR-T，至少有几个指征：
第一个指征，如果是早期化疗，比如两个疗程缓解，但MRD阳性，这群患者是做CAR-T非常好的一个指征。因为这样的患者残留状态非常低，而且细胞活性好。这样的患者去做CAR-T，CRS风险也非常小，患者自己感受也比较良好，相应的费用也会降下来，所以这个关口进行了前提。
第二个指征：高危的患者。这个关口提得更前，比如亚二倍体核型患者，但目前还没有被专家证实一定获益于化疗，可能早期缓解之后，选移植还是选CAR-T？也有很多家属问，患者之前有很多高危因素，又不敢移植，要不要做个CAR-T？这个时候的考虑就很综合了。因为CAR-T有自己的长期副作用，就是免疫功能低下。这种免疫功能低下，虽然可以通过补充丙球去代替，但是它还是有一定的风险。所以这个风险的话，还是要根据患者的情况讨论、去权衡。
所以有的时候，除了固定的、大家全球公认的CAR-T的适应症以外，到底能不能做CAR-T，需要基于综合治疗进行讨论，包括适应症、获益和风险。
Q：患者男，12岁，急淋高危，2018-06-15确诊。移植后达沙替尼一般吃多久？
潘静主任：一般来说，移植后血相恢复还是会选择一定时间的口服TKI药物的使用。患者没有写他是不是ph阳性急淋，目前不只是ph阳性急淋患者会吃达沙替尼，包括有些CK阳性的突变患者都会用到达沙替尼。如果是ph阳性急淋，移植后还是会吃一年到一年半左右的达沙替尼，这个最好问一下移植医生。目前大部分的患者是这样，具体情况具体分析。
移植后的腰穿，一般来说，在血相恢复之后，没有复发的患者半年内会再去做四到六个腰穿。而CAR-T患者移植后腰穿安排三个月一次，做到CAR-T后一年才会停止，要预防中枢白血病。
Q：患者女，13岁，T淋巴瘤，现在在外院口服西达本胺，血小板低下不涨，停药两周，如何改善？
潘静主任：西达本胺在儿童里没有明确适应症。现在说明书上西达本胺的剂量成人是一次六片，一周两次。我们病房普通使用的西达本胺的量是两片，也就是10毫克，一周两次。原则上这种情况使用下来，很少有患者因为血小板低而停药。
所以，如果患者的剂量高于10毫克、一周两次的情况，甚至一样的，但是血小板还是不涨，可能因为有个人的差异在里面，可以首先尝试减药。因为靶向药的用量、用药范围非常大，不需要一定要用足量，有的药可以查浓度，比如伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼，都是可以用浓度去监测的，根据浓度调整剂量。目前可根据患者的血相去调整，如果严重影响到血相，一般会减量处理。
所以对于吃靶向药血相不涨的情况，首先考虑是不是个人耐受情况的问题，会相应地减量，如果能维持，则长期维持。
Q：患者男，8岁，急淋低危。孩子查出染色体平衡异位，是遗传了妈妈。TEL AML1阳性第一次化疗后转阴，请问这个染色体对他的病有没有影响？
潘静主任：遗传型的染色体问题，目前没有说一定会对TEL-AML1基因引起的白血病造成很大的影响。目前对TEL-AML1基因的影响，无非看以下几点：
第一，肿瘤本身的染色体是什么，比如患者有TEL-AML1基因，但是肿瘤的染色体本身报告上提示超二倍体，那这样的报告对TEL-AML1影响是好的，就是TEL-AML1如果加上超二倍体，将来预后是非常好的一种情况。如果报告是亚二倍体，预后相对差一点。这是对TEL-AML1影响的一个染色体的因素。
第二，对TEL-AML1的影响的因素是基因突变。国外也有报道，如果是TEL-AML1基因，但是如果有TP53突变的话，27个月复发的概率也很高。所以对于所有白血病的患者，前面发病的基因突变的图谱非常重要，这是对疾病转规的解读和预判的一个功能。
第三，患者的治疗。如果患者整个没有特别高危，比如这个患者就是低危的，2019年1月6号发病，到目前还是低危，说明化疗的效果特别好，这种情况下，需要去补一个突变病基因的图谱，去预判一下复发的风险有多大。其他情况下，没有必要太关注遗传的染色体造成的影响。
Q：患者女，12岁，B急淋高危，确诊的时候，有IKZF1（4-7）缺失，IAMP21阳性，走的高危HR方案，目前维持阶段各项指标正常，担心复发，需要做CAR-T吗？需要做移植吗？
潘静主任：第一，如果确诊有IKZF1的突变，这种确实高危，复发风险大，但它不是移植的绝对指征。就是说有IKZF1突变，但是整个化疗都很好，这种情况不建议患者做移植。
但是如果IAMP21确定阳性，医生会观察患者整个对化疗反应的情况。既往文献报道，IAMP21阳性的患者缓解很容易，但是残留降得非常慢，比如说三四个月，残留还是阳性，这种情况，后面不管怎样，他都可能接完CAR-T去做移植。
值得注意的是，国内很多报告对iamp21判读错误，倒是很多人被误诊断iamp21。所以，一旦怀疑iamp21阳性，请前往专业机构，结合染色体核型报告，FISH报告，甚至RUNX1基因的拷贝数测定先去明确诊断。
Q：患者女，4岁，急淋，2018-10-04确诊。2019年12月27号输完CAR-T，基因残留和白血病残留全部清干净，本来打算年后移植，由于疫情原因，到目前为止还没得进仓移植，现在做完CAR-T两个多月，担心复发，目前孩子精神状态还好，请问现阶段如何处理？
潘静主任：首先要考虑到患者做完CAR-T的危险度：第一个情况，是CAR-T细胞持续时间不长，肿瘤长起来，这是一个危险情况。第二个情况，CAR-T细胞还在，但是阴性复发，就是CD19丢失的复发。
第一，CAR-T持续时间是可以监测的，而且不需要住院就可以查。到医院查特定蛋白定量，也就是免疫蛋白定量或者是免疫重建全套，包括IgG、IgM、IgA定量，可以评估CAR-T是否还存在。其次，查外周血的淋巴细胞亚群，这些可能要到三甲医院查。查外周血B细胞的比例，一般来说，CAR-T丢失之后，外周血B细胞会大于5%。CAR-T如果持续存在的话，B细胞比例几乎是零。
第二，CAR-T还存在，但是可能肿瘤会丢失抗原复发。什么会导致阴性复发？肿瘤的恶性度。肿瘤程度越恶，CAR-T即使还存在，肿瘤也会想办法冒出来。所以看什么？看复发时候的基因突变。TP53是一个非常直接的阴性复发的指标，CREBBP也有可能在两三个月阴性复发就出现。
所以如果做CAR-T之前，就有这几个基因突变存在再复发的时候，两个月还不进仓，那真的需要马上处理。那处理如果不接移植，就得去检查是否还有其他靶点，比如CD22靶点，需要去桥接CD22 CAR-T。这个时候，复发的风险确实非常大。如果没有基因突变，患者就可以再等等。总的来说，一般这个时候的评估共两点，一是CAR-T还在不在；二恶性度高不高，有没有可能阴性的丢失。
Q：患者女，7岁，T淋母，没有移植。初发时血常规三系低，融合基因阴性，染色体阴性，15天MRD12%，46天MRD小于0.01，现在上疗最后一个培门冬和大阿包完了该小维持了，请问这类型的儿童白血病化疗治愈率有多少，移植的话治愈率有多少？
潘静主任：关于T急淋，担心的几点在于：第一，T急淋在发病的时候，如果没有其他高危的因素，一般在中危，如果化疗效果很好，一般原则上来说进行一个诱导之后，就能降到零。就像这个患者一样，46天的时候，MRD就已经阴性。第二、需要看初发的突变有没有高危基因。如果没有高危基因，在进维持之前，可以做一个PET-CT，如果PET-CT阴性，没有突变基因，那这种情况下不太建议走移植，还是可以使用化疗维持下去。
一般T急淋，如果不移植，排除高危的话，化疗治愈率一般在50%左右。所以这种情况先做PET-CT排除髓外，第二排除高危基因之后，再决定做不做移植。移植的话，如果没有任何像TP53这种突变，缓解状态下去做的话一般在70%左右的成功率。
Q：男，18岁，粒细胞肉瘤 2019年5月28日确诊，ETO还有0.17%，请问后期采用的治疗方案？
潘静主任：从提供的病例资料来看，患者因为椎管占位病变活检之后确诊，接受治疗后骨髓一直是基因层面的残留，ETO基因一直阳性，但流式一直是阴性的。外院接受标准剂量阿糖胞苷治疗，后到另一家医院接受了IDA方案治疗，后又GLAG方案治疗但ETO基因一直阳性，问接下来怎么治疗？
从相关检测报告结果和治疗反应来看，患者属于高危型。具有ETO基因的患者通常会呈现两个相反的治疗结局：如果没有髓外病变或是其他一些高危突变患者预后好，ETO基因很容易降到0。相反患者预后差。
针对本患者的情况会进行一个权衡：如果ETO基因定量降到0.01%以下，可以不用管它，因为相关研究发现这种情况下复发风险低。但如果ETO基因定量持续在0.1%以上，外加患者合并髓外病变，靠化疗是无法清除的，从患者治疗经过来看化疗疗程与剂量足够但也没有缓解，因此化疗无效。综上建议进行造血干细胞移植，这是目前治疗的首选。
Q：男，一岁，急性pro-b淋巴细胞白血病 mllaf4，2019-11-11确诊，请问：mllaf4是不是必须移植，移植的长期生存率如何，目前化疗完全缓解可以继续化疗吗，化疗的生存率有多少，是不是移植了就能解决基因复发问题？
潘静主任：MALL-AF4基因属于高危基因，很多患者化疗无效，早期就会复发，建议行造血干细胞移植，但因为MLL-AF4基因恶性程度非常高，因此移植后也有可能复发。序贯CART治疗的移植后MLL-AF4效果还可以，可能是个方向。