撰文 | 胡小话
乳腺癌患者的脑转移发生率因疾病亚型不同而具有显著差异。比如说，HER2+及三阴性 （TN） 乳腺癌发生脑转移的风险要高于ER+/PR+乳腺癌。此外，根据转移灶出现时间的不同，HER2+乳腺癌的脑转移可分为同步性 （S-BM） ，潜伏性 （Lat） 和隐匿性 （M-BM） 三种 【1】 。为何同一类型的乳腺癌会具有不同的转移特征？这其中的分子基础目前尚不清楚。
2022年1月4日，来自德克萨斯大学西南医学中心的 Srinivas Malladi 教授领导的研究团队在 Cell Metabolism 上发表了题为 Metabolic diversity within breast cancer brain-tropic cells determines metastatic fitness 的研究文章， 揭示了乳腺癌的代谢多样性是决定其脑转移适应性的分子基础 。
作者通过在裸鼠中原位移植了两株乳腺癌患者来源的HER2+细胞 （HCC1954和SKBR3） ，并利用表型筛选的方式获取到基因型相同但脑转移特征不同的HCC1954 （S-BM，M-BM和Lat） 和SKBR3 （M-BM和Lat） 细胞系。有了这样的细胞工具，作者开始了后续的机制探究。
首先，通过对HCC1954来源的S-BM，M-BM和Lat细胞系进行RNA测序，作者发现Lat和M-BM的代谢特征与S-BM具有显著差异。通过代谢物分析，作者发现转移能力强的S-BM和M-BM排出的乳酸要高于Lat，而Lat和M-BM排出的Glutamate要高于S-BM。进一步，作者利用标记的13C6 glucose and 13C5 glutamine对这三类细胞进行了代谢流分析，结果再次证明这些细胞代谢Glucose和Glutamine的方式具有很大的不同，具体而言： 转移能力强的S-BM和M-BM利用Glucose和产乳酸的能力更强，而M-BM和Lat利用Glutamine和排出Glutamate的能力更强 。
胞外的乳酸既可以被肿瘤作为能源物质所利用，也可以重塑肿瘤的微环境来帮助肿瘤转移 【2】 。因此，为了探究外源性乳酸是否足以促进肿瘤的脑转移，作者对移植了HCC1954和SKBR3来源Lat细胞的裸鼠腹腔注射PBS、乳酸和乳酸钠处理，结果显示乳酸和乳酸钠处理会导致明显的脑转移，并降低荷瘤小鼠的总体生存率。进一步，作者发现荷瘤小鼠外周和转移灶中的NK细胞在乳酸处理组是显著减少的，这表明 外源乳酸会帮助潜伏期的乳腺癌细胞逃避由NK细胞介导的免疫监视 。
那么乳酸是如何帮助肿瘤逃避由NK细胞介导的免疫监视呢？通过功能研究，作者发现乳酸会抑制NK细胞的聚集和*伤杀**能力。体外的细胞*伤杀**实验结果也同样显示，与Lat细胞相比，S-BM和M-BM对NK细胞的*伤杀**具有更强的抗性，而外源添加乳酸或者用S-BM和M-BM细胞培养基处理Lat细胞都会增强其对于NK细胞的抗性。因此，这些实验结果表明： 潜伏期肿瘤细胞（Lat）会在NK细胞介导的免疫监视下保持平衡，但脑转移肿瘤细胞（S-BM和M-BM）产生的乳酸限制了NK细胞的功能从而逃避了先天免疫监视。
那么抑制乳酸的生成是否可以限制高侵袭性乳腺癌的脑转移呢？为了验证这一猜想，作者分别利用Oxamate （一种Pyruvate的类似物，可以抑制LDH的活性） 处理和敲低LDHA蛋白水平来去抑制肿瘤产乳酸的能力，结果显示这两种处理都可以抑制S-BM和M-BM的脑转移，但作者同时注意到一个有趣的现象： S-BM的响应程度要明显高于M-BM细胞 。通过进一步的机制研究 ，作者发现原来M-BM具有更强的应对氧化应激的能力 （与M-BM相比，S-BM和Lat细胞内GSH/GSSG水平更高，ROS水平更低） ，从而对LDHA的抑制具有更强的抗性。
以上的实验结果提示， S-BM和Lat细胞较强的抗氧化应激能力可能与其转移潜伏性相关， 并且作者发现胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白xCT在S-BM和Lat细胞中是高表达的，而这一发现也与这此前观察到的更强的代谢Glutamine，排出Glutamate的表型相吻合。接下来，通过在S-BM和Lat细胞中敲低xCT，作者发现细胞内ROS水平显著升高，肿瘤的脑转移显著降低。 这些实验结果表明xCT介导了乳腺癌的潜伏性 。
最后，基于以上这些发现，作者考察了xCT与HERT2*制剂抑**联用对于潜伏性脑转移的治疗效果。结果显示xCT*制剂抑**Erastatin会显著增敏S-BM和Lat对于HERT2*制剂抑**lapatinib和tucatinib的响应。
综上，这项研究工作表明代谢多样性是导致HER2+乳腺癌细胞具有不同转移特征的分子基础。更为重要的是，这一发现有望在临床上帮助S-BM、Lat或M-BM脑转移的癌症患者制定更加精确的治疗方案。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.001
制版人：十一
参考文献
1. Kim, K., Marquez-Palencia, M., and Malladi, S. (2019). Metastatic latency, a veiled threat. Front. Immunol . 10, 1836.
2. Faubert, B., Solmonson, A., and DeBerardinis, R.J. (2020). Metabolic reprogramming and cancer progression. Science 368, eaaw5473.
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