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2019年5月，EMA批准了首款治疗β-地中海贫血(TDT)---LentiGlobin（商品名：Zynteglo）基因疗法上市，从此为该类患者带来了一次性的革命性疗法。此后，Bluebird公司给出了210万美元的定价，成为全球第二昂贵药物。
LentiGlobin是一款基于慢病毒的自体干细胞疗法，通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其自主生成β-珠蛋白，从而消除或大幅降低继续输血需求。
基于同样的治疗原理，蓝鸟针对LentiGlobin开发了另一适应症镰状细胞病，2020年9月24日，LentiGlobin6已被EMA授予镰状细胞病的优先药物（PRIME）称号。
不过，受到近年来FDA对基因/细胞治疗CMC模块的严厉监管影响，这款疗法的上市进度遭受了延迟。2020年11月5日，FDA对该疗法的CMC提出新的要求，FDA指出，Bluebird需要提供用于试验的临床级/贴壁细胞和未来将使用的商业级/悬浮细胞之间的可比性数据。另外，FDA还提出，除了提供健康供体细胞外，Bluebird还需要提供GMP级慢病毒载体与该产品间的可比性分析数据,受此影响，该疗法原计划于2021年下半年提交的申请将被延迟到2022年底，LentiGlobin的上市进度总体后延一年。
LentiGlobin上市受延迟可能是对于蓝鸟来说还算是一个小打击，就在昨日（20221年2月17日），关于LentiGlobin传来了有一条恶讯，而这将直接决定LentisGlobin最终能否被批准进入市场。
据Bluebird官网公告披露，两名参加LentiGlobinⅠ期临床试验 （HGB-206）的镰刀状细胞贫血症(SCD)患者分别诊断出AML和骨髓细胞异常增生症（MDS），由此，Bluebird宣布终止LentiGlobin在镰状细胞病中的Ⅰ/Ⅱ，Ⅲ期临床研究，并且同时终止了Zynteglo的在市销售。受此影响，蓝鸟股价跌去38%。
目前公司正在调查患者的发病原因，以确定是否与此疗法所使用的慢病毒载体（BB305慢病毒载体）有关。由于已上市的Zynteglo也采用了BB305慢病毒载体，因此Bluebird决定在评估AML病例的同时暂时中止对Zynteglo的销售。
（a）人β-珠蛋白(βA)慢病毒载体（LentiGlobin）示意图，（b）治疗与移植方案
插入致癌
在某些情况下，病毒载体中的遗传物质会插入已知在细胞生长中起作用的基因附近，从而可能激活致癌基因，这种安全风险在基因治疗的早期临床研究就已有过报道。
2003年，一份来自伦敦和巴黎的报告声称，患有X-连锁重症联合免疫缺陷病”（SCID-X1）的5名儿童患者在接受基因治疗后患上了白血病。对这5位患者的分析结果显示，正是试验中采用的一种名为莫罗尼小鼠白血病病毒诱发了白血病，这种病毒有可能不小心插入和破坏一个名为LMO2的人类基因，LMO2的异常激活和人类白血病密切相关。
不过，蓝鸟生物公司告诉投资者，尽管他们的科学家已经发现病毒载体将DNA插入了接受治疗的镰状细胞患者的白血病细胞染色体中，但他们还不知道它的具体位置。将观察病毒DNA是否落在一个已知的促癌基因附近，也许是驱动其活动的原因。该公司表示，这些审查需要几周的时间。
而即便那些已经被批准进入市场的基因疗法，也暴露出了这种潜在的致癌风险。
2020年11月，Orchard Therapeutics收到了有关其已被批准用于治疗ADA-SCID（严重联合免疫缺陷症）的γ-逆转录病毒载体基因疗法Strimvelis不良事件的通知，一位最早于2016年接受了Strimvelis同情治疗的ADA-SCID患者被诊断患有T淋巴细胞白血病，初步发现，这位病例可能与Strimvelis所引入的插入事件有关，目前在接受白血病的针对性治疗。目前正在调查Strimvelis与T淋巴细胞白血病之间的联系，并宣布暂停Strimvelis销售。
另一家基因治疗公司uniQure的AMT-061被认为有机会成为第一个进入市场的B型血友病基因治疗药物，然而变数横生，还未到上市审评阶段，就在临床上遭受重挫。12月21日，uniQure宣布FDA已经叫停了其B型血友病基因疗法AMT-061的临床试验，原因是，一位接受AMT-061治疗的病人患上了肝细胞癌，目前初步临床诊断认为，该严重不良事件与AMT-061相关，目前，已经停止新患者入组。
结语
病毒作为天生的基因递送工具被广泛应用于基因治疗领域，成就了多款治疗遗传病的基因疗法。然而，长久存在的安全性隐患摆在基因治疗的最大障碍，过去一年内，多款基因疗法试验临床试验因出现严重不良事件/死亡被叫停。在这些临床研究中，病毒载体逐渐暴露出来的致命细胞因子风暴，高剂量毒副作用亦或是插入致癌等都给这些研究者敲响警钟。
在未来很长一段时间内，病毒载体仍将是主流的基因递送工具，面对这些不断浮出水面的安全性隐患，针对病毒载体的改良和优化将是研究者们工作的重中之重。
参考出处：
1. https://www.sciencemag.org/news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer
2. https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-temporary-suspension-phase-12-and-phase-3
3. https://www.barrons.com/articles/bluebird-bio-suspends-gene-therapy-trials-marketing-after-cancer-diagnosis-51613484672?siteid=yhoof2
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