编译：阿文 来源：肿瘤资讯

Science杂志评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破。近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点*制剂抑**在癌症治疗领域取得了巨大的成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部磷癌等。头颈部肿瘤90％以上为鳞状上皮细胞癌，根据GLOBOCAN 2012头颈部鳞癌在全球居癌症发病率第七位，每年新发病例超过60万；一线标准治疗后出现疾病进展或对顺铂耐药的患者对后续治疗（例如甲氨蝶呤、西妥昔单抗或紫衫类）效果很差。2016年8月5日，美国FDA批准Pembrolizumab用于铂类化疗中或化疗后疾病进展的复发、转移性头颈部鳞癌（HNSCC）；之后FDA于2016年11月10*批日**准Nivolumab用于铂类化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌患。本文概要介绍免疫治疗(目前主要为抗PD-1/PD-L1单抗)在晚期头颈部鳞癌的进展。

一、头颈部鳞癌疾病背景及研发原理：

头颈部肿瘤90％以上为鳞状上皮细胞癌，最常见的为口腔癌、咽癌、喉癌。根据GLOBOCAN 2012头颈部鳞癌在全球居癌症发病率第七位，每年新发病例超过60万[1]。在美国2016年估计有新发头颈部鳞癌61,760例，导致死亡13,190例[2]。在中国，一项来自全国72个肿瘤登记处的流行病学调查结果显示口腔癌及咽喉癌的发病率为3.28／100 000，死亡率为1.37／100 000；鼻咽癌的发病率为3.61／100 000，死亡率为1.99／100 000。目前病因学研究表明吸烟及嗜酒仍是头颈部鳞癌的常见危险因素。在西方，HPV感染与口腔癌的发生密切相关；而在中国，HPV感染发生率较低。因此，在不同的国家和地区，头颈肿瘤分子流行病学的差异仍是目前的研究重点之一[3]。

头颈部鳞状细胞癌占所有的头颈部癌症的大约90%以上，早期头颈部鳞癌通过手术和(或)放疗可以取得很好的疗效。有超过50%的患者处于Ⅲ期及以上（局部晚期或转移），疾病进展和复发可能性大。转移性头颈鳞癌的相对5年生存率＜38%；而对于复发或转移性Ⅳ期疾病，5年生存率仅有4%。

化疗在局部晚期或转移性头颈部鳞癌治疗中的作用：头颈部鳞癌对化疗敏感。20世纪80年代，顺铂被引入临床，其疗效明显优于传统的化疗药，不仅体现在近期疗效上，更表现为改善患者的长期生存率。顺铂、氟尿嘧啶、平阳霉素、氨甲蝶呤是广泛用于局部晚期或远处转移的头颈部鳞癌的一线化疗药物 。90年代，含铂两药化疗方案如顺铂联合氟尿嘧啶等成为标准一线方案。随后，紫杉类药物的临床应用，特别是加入到铂类药物的联合化疗方案中，但和传统的一线化疗方案相比并未获得生存期的优势。近年来，三药联合治疗方案的众多随机临床研究同样也未证明其有延长生存期的优势。因此，化疗在局部晚期或远处转移的头颈鳞状细胞癌的治疗效果己进入平台期。90年代初期，Jeffrey等组织欧盟多个国家采用同步放化疗法治疗局部晚期头颈鳞癌 。从1990年至2000年间的随访临床研究结果证实，只有不能进行手术治疗的患者接受同步放化疗才能得到10年生存获益，包括复发、新发肿瘤的减少及10年生存率的提高。由于年代的局限性，全部病例均采用非铂类化疗方案联合放疗。至此，同步放化疗治疗模式成为局部晚期头颈鳞癌的标准治疗模式[4]。

已有研究表明表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)和相关配体转化生长因子的高表达与肿瘤高侵袭性、高淋巴结转移性、短期复发和生存密切相关。目前，针对此靶点有两类药物已应用于临床，一类为大分子的抗体，另一类为小分子的酪氨酸激酶*制剂抑**(Tyrosine KinaseInhibitor，TKI)。西妥昔单抗是人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，作用机制为阻断EGFR，致其发生内陷，从而丧失激活下游一系列通路的能力，达到治疗的目的。西妥昔单抗、顺铂及氟尿嘧啶联合治疗（通常称为EXTREME方案）是晚期头颈部鳞癌患者的一线标准治疗，中位总生存期为10个月[5]。但是一线标准治疗后出现疾病进展或对顺铂耐药的患者对后续治疗（例如甲氨蝶呤、西妥昔单抗或紫衫类）效果很差：客观缓解率大约为3%到13%。此外，复发的头颈部鳞癌患者往往具有较高比例的肿瘤相关症状，包括疼痛、出血、呼吸和营养障碍等。这些症状不但阻碍了患者接受后续的解救治疗，同时也严重损害了患者的生活质量。

二、免疫治疗在晚期恶性肿瘤患者的早期探索：

（一）抗PD-1单抗Nivolumab在晚期实体肿瘤I期研究：Nivolumab的代号为BMS-936558 （最早为MDX-1106或ONO-4538）；该研究结果于2012年于《新英格兰医学杂志》发表 [6]

背景：Nivolumab是一种完全人源化的IgG4程序性凋亡因子(PD-1)免疫检查点*制剂抑**抗体。

方法：本研究入组晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肾癌或结直肠癌患者；给予Nivolumab治疗，剂量为每公斤体重0.1-10.0 mg、每2周；每8周进行肿瘤缓解评估；患者接受研究治疗直至疾病进展或完全缓解。

结果： 截止2012年2月本研究共296例患者接受过研究治疗；14%的患者出现3或4级治疗相关不良事件，有3例死亡（肺相关毒性事件）；未能定义MDT。在非小细胞肺癌、黑色素瘤及肾癌患者均出现客观缓解（完全或部分缓解）；各剂量组累计ORR为：非小细胞肺癌患者为18%（14/76），黑色素瘤患者为28%（26/94），肾癌患者为27%（9/33）。缓解持续时间比较长，在31例出现缓解的患者中20例缓解持续时间至少1年。

结论：抗PD-1单抗Nivolumab能够在大约20%-25%的非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌患者带来客观缓解；不良事件可管理。（本研究为BMS资助；ClinicalTrials.gov登记号, NCT00730639）

（二）2012年在《新英格兰医学杂志》同期杂志也发表了关于抗PD-L1单抗BMS-936559在晚期实体瘤的I期研究，但最终抗PD-1单抗被BMS选择进入进一步临床开发[7]

方法：本研究为多中心I期研究，研究人群为选择性晚期实体瘤患者（经病理证实的晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌或乳腺癌；在接受至少一线针对晚期疾病后出现肿瘤进展）；予抗PD-L1单抗BMS-936559（剂量从每公斤体重0.3 mg到10 mg）：6周为一治疗周期，每14天给予；直至患者出现完全缓解或确认的疾病进展。

结果：从2009年4月9日到2012年2月24日，该研究共纳入207例患者接受抗PD-L1单抗治疗（非小细胞肺癌75例、黑色素瘤55例、结直肠癌18例、肾癌17例、卵巢癌17例、胰腺癌14例、胃癌7例、乳腺癌4例）。中位治疗持续时间为12周（范围：2-11）。9%的患者出现经研究者判断与研究治疗相关的3或4级不良事件。在疗效可评估的患者中，客观缓解（完全或部分缓解）发生如下：52例黑色素瘤患者出现缓解9例、17例肾癌患者出现缓解2例、49例非小细胞肺癌患者出现缓解5例、17卵巢癌患者缓解1例）。在接受至少1年随访后，16例出现缓解的患者中，其中8例患者缓解持续时间至少1年。

结论：对于晚期实体瘤患者，给予抗PD-L1单抗可以产生持续的肿瘤缓解（ORR为6%-17%），包括：非小细胞肺癌、黑色素瘤与肾癌(该研究为BMS资助；ClinicalTrials.gov临床试验登记号：NCT00729664)。

三、抗PD-1单抗Nivolumab在晚期头颈部鳞癌的III期验证性研究CheckMate 141

凭借III期研究的出色结果，美国FDA于2016年11月10*批日**准Nivolumab用于铂类治疗中或治疗后疾病进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌患者；该III期研究结果于2016年10月同步发表于《新英格兰医学杂志》[8,9]

（一）抗PD-1单抗Nivolumab在晚期头颈部鳞癌的III期验证性研究：CheckMate 141研究主要结果

该研究入组了361例以往经过铂类药物治疗失败的复发头颈部鳞癌患者，通过2:1的比例随机接受nivolumab[程序性死亡分子1（PD1）单抗]治疗，或者由研究者选择治疗方案（包括甲氨喋呤、多西他赛或者西妥昔单抗）。

结果显示，与传统的解救药物相比，nivolumab不但改善了肿瘤缓解率（RR）（13.3%对5.8%），且显著延长了中位总生存（OS）期（ 7.5个月对5.1个月, P = 0.01）和1年生存率（36%对16.6%）。nivolumab与传统治疗患者的中位PFS期分别为2.3个月和2.0个月（P＝0.32），6月PFS率分别为19.7%和9.9%。可以说，在有关生存的亚组分析方面，几乎所有的亚组均能从nivolumab的治疗中获益。

在安全性方面，nivolumab组的3~4级不良事件发生率为（13.1%），显著低于传统治疗组（35.1%）。在生活质量方面，通过针对多个生存量表的分析，nivolumab组患者在体力、角色和社交功能方面均优于对照组患者，同时在某些药物毒性相关症状方面也具有明显的优势。

（二）Nivolumab (Nivo)或标准方案治疗复发转移头颈鳞癌的患者报告结果（PROs）：CheckMate 141；在ESMO 2016年年会进行报告[10 ]

背景：铂类难治性复发转移头颈鳞癌患者的中位生存期≤6个月，还要承受治疗以及肿瘤本身造成的痛苦。因此，维持生活质量成为了重要的治疗目标。CheckMate 141 (NCT02105636)是一项随机开放性III期试验，纳入了361例铂类难治性复发转移头颈鳞癌患者，以PRO数据作为探索性终点，比较nivo和标准方案(甲氨蝶呤，多西他赛或西妥昔单抗)的不同。我们在这里报告第一次PRO的比较结果。

方法：分别在基线水平，第9周和治疗间隔的第6周用EORTC QLQ-C30，QLQ-H&N35，EQ-5D量表评估生活质量。在EORTC分量表，一项临床相关评分变化或不同计为10分。两组的数据变化用协方差分析法（ANCOVA）分析。临床相关评分下降时间（TTD）由比例风险回归模型评估。

结果：nivolumab组和标准治疗组的基线水平问卷完成率分别是~80% 和~75%。15周后标准治疗组的问卷完成率太低，没有做平均差分析。共有129例患者在基线水平和后来的随访过程中完成了PRO问卷测试。Nivolumab显著推迟了临床相关评分下降时间TTD (双侧P<0.05)；体力，角色，认知和社会功能；疲劳；呼吸困难；失眠(EORTC QLQ-C30)和疼痛；感知问题；张口受限问题(QLQ-H&N35)。ANCOVA表明Nivolumab组在第9周和15周时，社会功能；疲劳；呼吸困难和食欲减退(EORTC QLQ-C30)还有疼痛和感知都比对照组有显著改善。其他项目的平均值仅在15周时不同。

结论：通过4个月的随访，两组间PRO数据的不同提示nivolumab治疗的患者推迟了生活能力和症状的恶化。15周时的评估结果表明，nivolumab治疗的患者维持生活能力的时间更长，治疗过程中出现的疼痛，疲劳，呼吸困难更少。

四、抗PD-1单抗Pembrolizumab在晚期头颈部鳞癌的探索:

2016年8月5日，美国FDA批准Pembrolizumab用于铂类化疗中或化疗后疾病进展的复发、转移性头颈部鳞癌（HNSCC），剂量为200mg/3w[11 ]

根据美国FDA加速批准的规定，Pembrolizumab可以基于客观缓解率（ORR）和持续缓解时间获得新适应症资格。对于晚期头颈部鳞癌患者，使用Pembrolizumab前无需检测PD-L1阳性表达。

Pembrolizumab新适应症获批的依据是KEYNOTE-012研究，给予入组的复发或转移头颈部鳞癌患者Pembrolizumab 10 mg/kg/2w或200 mg/3w。该研究*共中**有174名可评价疗效患者，由独立监测委员会依照实体瘤评价标准RECIST v1.1对原始数据进行分析。 结果提示：客观缓解率（ORR）为16%（n=28），完全缓解率（CR）为5%。 中位缓解持续时间还未达到，但82%（23/28）的治疗有效患者缓解持续时间超过6个月。疾病缓解与HPV感染无关。 针对192名至少接受过一次治疗的头颈部鳞癌患者安全性评价发现，最常见不良反应是乏力、食欲减退、呼吸困难。临床明显的免疫相关不良反应包括肺炎、结肠炎、肝炎、肾上腺功能不全、糖尿病、皮肤毒性、肌炎、甲状腺功能紊乱等。

但作为加速批准的条件，默沙东公司需要多中心随机对照试验来验证Pembrolizumab对比标准治疗的优效性，以总生存作为主要终点的随机对照III期KEYNOTE 040研究正在进行中。该研究的主要目的为比较Pembrolizumab对比标准治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）对于一线铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌患者对于总生存的影响。 主要入组标准为：经组织学或细胞学证实的复发或转移性头颈部鳞癌患者、既往一线铂类化疗失败、有根据RECIST标准1.1定义的可测量病灶、可用于PD-L1检测的肿瘤组织标本、ECOG评分0或1及充分的器官功能[12]。

五、展望：

通过上述2个药物（Nivolumab和Pembrolizumab）的研究开发，免疫治疗已经成为复发转移头颈部鳞癌解救治疗的新选择，而其与化疗、靶向药物以及其他免疫检查点*制剂抑**如抗CTLA-4单抗的联合治疗研究正在进行中，其结果值得期待。

参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2015. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.

2. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.

3. 局部晚期／远处转移的头颈部鳞癌的诊治策略. 肿瘤药学2016.

4. 局部晚期/远处转移的头颈部鳞癌的诊治策略 2016.

5. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer .N Engl J Med 2008;359:1116-27.

6. N Engl J Med 2012;366:2443-54.

7. N Engl J Med 2012;366:2455-65.

8. FDA Press Release November 10, 2016.

9. N Engl J Med 2016;375:1856-67.

10. ESMO 2016.

11. BUSINESS WIRE--August 5, 2016.

12. NCT02252042.