转自《肿瘤瞭望》
编者按：
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌的常见亚型之一，约占乳腺癌的60%。当前，该亚型乳腺癌患者仍是以内分泌联合治疗为主，为提高HR+晚期乳腺癌患者的治疗疗效，延长其生存时间，提高其生活质量，“内分泌+”方案逐渐丰富，由CDK4/6向更多靶点探索。在第十六届阿斯利康乳腺癌高峰论坛上，肿瘤瞭望特邀江苏省人民医院查小明教授对该类患者当前及未来的治疗选择进行了分析。
肿瘤瞭望： HR+乳腺癌是最常见的亚型（～60%），临床治疗需求很大。在晚期HR+乳腺癌领域，目前主要的药物治疗方法有哪些？每种治疗方法扮演着什么角色？
查小明教授： 当前，无论全国还是全球范围内，乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中均为第一位。乳腺癌的发病有其自身特点，其为雌激素依赖性肿瘤，疾病发生发展与内分泌功能失调密切相关，因此，临床中约60%的患者为HR+乳腺癌。针对这些患者，我们研发出了内分泌治疗药物来治疗该亚型乳腺癌。如雌激素受体调节类药物（SERM，三苯氧胺）、选择性雌激素受体下调剂（SERD，氟维司群）、芳香化酶*制剂抑**（AI，阿那曲唑）、促性腺激素释放激素类似物（戈舍瑞林）等。
一些乳腺癌患者经过治疗之后，仍然会进展到晚期。若HR+患者出现转移或者复发，我们会首选内分泌治疗，也就是说内分泌治疗在晚期HR阳性乳腺癌中仍是基础；其次会根据患者情况在内分泌治疗基础上联合CDK4/6i、HDAC*制剂抑**等靶向治疗（后起之秀）。由于传统化疗副作用较大，既往HR+晚期乳腺癌患者以化疗为主的时代已经成为过去，目前化疗仅用于出现内脏转移危象、疾病负荷高的患者。
肿瘤瞭望： 内分泌治疗仍是晚期HR+乳腺癌治疗的基石，经历了从TAM到AI、NSAI，再到SERD（氟维司群）的“内分泌治疗时代”。即便现在，从生存和生活质量的晚期治疗原则考虑，应该如何为患者选择最佳单药方案？
查小明教授： 乳腺癌患者一旦出现转移或复发之后，对于它的治疗我们用一句话概括：生命不息，治疗不止。因此，我们需要选择一种治疗效果好且副作用小，价格相对低廉的药物参与患者细水长流的治疗。
我初入临床时内分泌治疗药物较少，因此无论是早期还是晚期患者，不管其有没有出现转移，都会给患者用TAM这一种药物进行治疗。近些年随着科学研究的进步，AI、NSAI、SERD等药物出现，患者临床治疗手段也越来丰富。21世纪初，阿那曲唑、来曲唑、依西美坦相继向TAM发起挑战，奠定了AI的标准治疗地位。尽管AI类药物改善了患者的PFS但没有改善其OS，患者长期生存获益并不明显。
氟维司群是唯一一个有OS获益的单药内分泌治疗药物，Ⅲ期CONFIRM研究对比了500mg和250mg氟维司群治疗内分泌进展患者的结果显示，OS显著延长了4.1个月；Ⅱ期FIRST研究中氟维司群500mg一线治疗相较于阿那曲唑，可延长10.3个月的中位PFS（23.4个月vs.13.1个月， P =0.01），总生存期（OS）可延长5.7个月（54.1个月vs.48.4个月， P =0.041），死亡风险降低30％。
另一项更大规模的氟维司群一线治疗的Ⅲ期FALCON研究结果显示，在未经内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者中，相比于1mg阿那曲唑组，500mg氟维司群治疗组患者PFS更长（16.6个月对13.8个月， P =0.049）。在无内脏转移亚组分析中，氟维司群较阿那曲唑延长PFS 9.5个月，两组中位PFS分别为22.3个月和13.8个月（HR=0.592，95%CI:0.419～0.837）。
综上所述，氟维司群单药治疗可使患者的PFS进一步延长，也是唯一一个有OS获益的单药内分泌治疗方案，且治疗过程中患者不良反应可控，药物价格适中。因此，国内外各大指南中均推荐氟维司群作为HR+晚期乳腺癌内分泌治疗的一线选择。
肿瘤瞭望： 近年来，晚期HR+乳腺癌已逐渐进入了“CDK4/6i时代”，也有人称之为“内分泌+时代”。您如何看待“CDK4/6i+内分泌”的一线治疗选择？
查小明教授： 从TAM到AI再到氟维司群，单药内分泌治疗近些年确实取得了很大的进步，但是有些患者经过内分泌治疗后仍有可能会出现内分泌耐药或疾病进展。因此，研究者进行相关分析后选择了CDK4/6这一通路抑制肿瘤细胞增殖。
然而，在“CDK4/6i时代”，内分泌治疗仍是基石，众多研究均是在AI或氟维司群的基础上联合CDK4/6i的。
“CDK4/6i+内分泌”是晚期HR+乳腺癌的一种治疗手段，CDK4/6i本质上是一种细胞周期*制剂抑**，在此基础上联合内分泌治疗，从而大大缓解肿瘤的耐药性。因此，很多国际多中心临床研究结果证明，“CDK4/6i+内分泌”不仅使患者有PFS的改善，甚至还出现了OS的延长。所以，该联合方案现在临床上开始广泛应用，“内分泌+时代”到来。
既往患者都是接受单药内分泌治疗，联合CDK4/6i后，患者的生存期确实得到了延长，而且联合治疗患者不良反应较少且可耐受（主要不良反应为白细胞计数下降，可防可控）。所以，总体来看“CDK4/6i+内分泌”较单药内分泌治疗效果更好，会给患者带来生存获益和生活质量的提高。
MONALEESA-3研究中，Ribociclib+氟维司群HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗亚组取得了迄今最长PFS（33.6个月），且显著改善患者OS，相对死亡风险降低30%。
除此以外，还有许多CDK4/6i临床研究中将氟维司群作为联合对象，并获得了十分出色的疗效。比如对于内分泌治疗敏感的HR+晚期乳腺癌患者，FLIPPER研究结果显示，哌柏西利+氟维司群与氟维司群+安慰剂进行比较，PFS得到显著延长（31.8 vs 22个月，HR=0.52， P =0.002）；对于出现疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，MONARCHplus研究显示，氟维司群联合Abemaciclib晚期一线应用显著改善了内分泌治疗耐药患者PFS。
当前，CDK4/6i+内分泌治疗已经获得国内外指南的认可，NCCN指南也推荐以氟维司群为基础的联合方案为HR+/HER2-晚期乳腺癌优选治疗方案，该联合方案正逐步走向临床实践。
肿瘤瞭望： 从前面介绍来看，您如何看待氟维司群在晚期HR+乳腺癌中的地位？除了CDK4/6i以外，mTORi、PI3Ki、HDAC、AKT等靶向新药，也可逆转内分泌耐药，乃至向一线治疗进军。您如何看待下一个“靶向治疗时代”的发展？
查小明教授： 晚期乳腺癌和早期乳腺癌的治疗原则并不一致，因为晚期患者会出现耐药，患者耐药机制十分复杂，可以通过基因检测其耐药通路，从而进行用较为精准的治疗。当前，内分泌治疗仍是晚期HR+乳腺癌治疗的基石，而氟维司群是内分泌治疗的最强单药，且无论是单药，还是与CDK4/6i联合，均可使患者得到最大化获益。除了CDK4/6i以外，其他的靶向治疗药物也在探索与氟维司群联合（如mTORi、PI3Ki、HDAC、AKT等靶向新药），以逆转内分泌耐药或挑战一线治疗。
但无论如何，“新靶向时代”下内分泌治疗仍是基础。在一些小样本的临床数据中，我们看到西达本胺、依维莫司等不同机制药物在CDK4/6i应用之后也能带来一定的临床效果，但晚期乳腺癌耐药机制更为复杂也可能由多重因素引起，因此，今后需要更多大样本、多中心研究数据来证明。此外，这些药物治疗效果也可能因人而异，不同药物可能让不同亚型患者获益，因此，只有在基因检测的指导下，患者才能得到更多获益。
部分图片来源于网络及微信朋友圈
尊敬的图片作者，您好，医师报全媒体平台已经按报社标准为你准备了稿费，请您与我们联系。