一、引言
本文撰写是基于多次不同药检机构现场配合检验工作及与交流，涉及1个胶囊剂、2个片剂、2个注射剂、2个API原料药，从不同药检机构现场配合工作，写出自己的心得及经验总结，现与同仁们进行分享交流。
二、概述
1、药品注册检验包括样品检验和标准复核（国内注册、进口注册一样）。样品检验是指按照申报药品质量标准对样品进行的实验室检验，以及有因抽样检验（比如上市生产3批产品国家检验、上市销售的产品经有据监督举报存在质量问题的国家检验）。标准复核是指对申报药品质量标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估；标准复核可分：全项复核（专指首次申报品种）、单项或专项复核（专指变更后的）。
2、药品检验机构（监督检验研究院、检验所）开展的工作，主要是针对中药、化学药、生物制品和体内外诊断试剂（按药品管理的）上市许可申请审评审批的样品检验和标准复核，以及与制剂关联审评的化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的检验与复核工作。
三、相关内容与要求
（1）注册检验申请人相关
1、申请人：主要指药品生产上市许可申请为目的而提出注册检验的企业或药品研制机构等，应与药品上市许可申请人保持一致。
2、提供的质量标准应不得低于中国药典现行版规定，药品质量标准一定要按药典通用格式提供（1式2份）。
3、无理由积极配合药检机构进行样品、标准物质、文件资料的送达，可以进行2次补充资料（要提前沟通好），并可进行勘误。
4、所有送达药检机构的纸质文件均需加盖申请人公章，电子版文件一并提交（官网）。
（2）药品检验机构相关
1、国家级（创新、改新、生物、体内外诊断）、省市级（辖区、其他）、口岸药品检验机构（境外）。
2、在规定的期限内进行注册检验工作，并出具检验报告书＆标准复核意见函。
（3）药品注册检验分类
1、前置注册检验：上市许可还未受理前的注册检验。
2、上市申请受理时注册检验：未前置，上市许可已受理的，创新、改新、境外生产。
3、上市申请审评中注册检验：质量标准复核、有因抽样检验（动态）、现场核查抽样检验（静态、存在质量问题）。
4、上市批准后补充申请注册检验：重大变更、其他评估中等变更。
四、质量标准复核流程
（1）注册检验方式
1、企业根据项目研究完整情况以及进度，要求CDE直接启动（在首次注册申报资料递交时就立即进行；但是在发补阶段存在单项复核与检验）。
2、企业直接遵循CDE审核意见（发补），按照流程直接进行标准复核注册检验（全项）。
（2）流程与沟通
1、申请人需要提前与药检机构进行沟通，需要提供的标准复核/注册检验相关的文件资料与送检样品（重点样品量），3倍常规检验量。
2、沟通提交资料形式与方法，确定送检期限。
（3）文件资料与样品准备
1、文件资料：全部资料文件均需盖企业章，电子1份，纸质1份。
①文件资料信息表：
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序号 |
文件/资料名称 |
要求 |
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01 |
药品注册检验申请表 |
官方格式 |
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02 |
产品注册检验通知函 |
发补资料通知 |
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03 |
注册申报受理通知书 |
受理通知 |
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04 |
授权使用证明（API、辅包材） |
企业整理提供 |
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05 |
工艺与包材承诺说明 （对比表/一致性/未变更） |
企业整理提供 |
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06 |
质量标准 |
企业整理提供 |
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07 |
质量标准对比（申报版与复核版） |
企业整理提供 |
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08 |
方法学验证报告 |
企业盖章版 |
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09 |
样品信息表 |
企业整理提供 |
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10 |
企业自检COA |
企业盖章版 |
②分析方法信息列表（根据品种进行提供）
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序号 |
类别 |
方法验证报告名称 |
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01 |
化学药 |
有关物质 |
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异构体 |
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聚合物 |
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含量（仪器法、滴定法） |
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残留溶剂（GC或GC-HS） |
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其他定量（钠含量、富马酸） |
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细菌内毒素 |
||
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无菌检查 |
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微生物限度检查 |
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02 |
中药 |
重金属及有害元素（AAS） |
|
农药残留（GC-MS） |
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特征图谱 |
||
|
含量测定 |
||
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03 |
共同 |
含量均匀度、溶出度 |
2、样品及物料信息：提供样品信息全表（包括存储条件、清单）。
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序号 |
类别 |
内容＆要求 |
|
01 |
样品 |
1.信息：名称、批号、规格、数量、储存条件 |
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02 |
参比制剂 |
1.信息：名称、批号、规格、数量、储存条件、厂家 |
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03 |
对照品 |
1.杂质对照品、主成分对照品 2.信息：名称、批号、数量、含量、储存条件 |
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04 |
标准物质 |
1.信息：名称、批号、数量、储存条件 |
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05 |
色谱柱 |
涉及项目 |
（4）资料提交流程与送样时间
1、通过官网进行电子版资料提交。
2、现场进行纸质版资料、样品送检，以及现场进行清点确认。
3、送样时间：①药品审评中心启动的注册检验，申请人应当在30个工作日内，向省级药品监督管理部门申请完成抽样并向药品检验机构送样；②现场核查抽样检验应在抽样后10个工作日内向药品检验机构送样；③优先审评审批的品种，应在接到注册检验通知后5日内送样；④临床急需境外已上市罕见病药品，应当在2日内完成送样。
（5）检验工作时限
1、资料和样品接收审核5个工作日。样品检验60个工作日，样品检验和标准复核90个工作日。药品注册检验过程中补充资料时限30个工作日。
2、注册检验时限计时起点为药品检验机构完成接收审核并出具《药品注册检验接收通知书》的日期，计时终点为药品检验机构签发最终药品注册检验报告的日期。
药品注册检验过程中，申请人补充检验相关资料和特殊实验材料等、及与药品检验机构沟通所耗时间，以及调查取证、有因抽样检验中与药品审评中心商定检验方案所耗时间不计入注册检验时限。申请人提出异议、专家论证和留样检验的时间不计入注册检验时限。
3、因品种特殊及检验工作中的特殊情况，药品检验机构需要延长检验时限的，经相关负责人批准后，告知申请人和药品审评中心，对于前置注册检验，仅告知申请人。延长时限不得超过原时限的1/2。
（6）标准复核要求
1、新药复核检验、上市批准后补充申请注册检验、审评中心发补的注册检验的这3种情况，按申报质量标准检验，发补的增修订项目；按照国家药品标准执行的检验不适用。
2、进口复核还是直接按照原要求执行不减少任何项目，新的规定也要执行（包括新增加的控制项目），以上均需提供质量标准全文。国内注册不提供质量标准。、
（7）复核-方法学验证内容
1、定量分析方法：按照提供版质量标准进行方法学验收验证，主要为有关物质、含量测定、溶出度、含量均匀度。
2、主成分定量的分析方法（含量、钠含量、富马酸含量、聚合物等）
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序号 |
复核项目 |
内容 |
|
01 |
专属性 |
空白溶剂、辅料有无干扰，峰纯度（DAD） |
|
02 |
系统适用性 |
分离度、拖尾因子 |
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03 |
精密度 |
1份对照品，进样5针或6针，RSD%≤1.0% |
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04 |
准确度 （回收率） |
1）3个浓度各3份（限度50%、100%、200%） 2）1个浓度6份（限度100%） |
3、杂质定量的分析方法（有关物质）
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序号 |
复核项目 |
内容 |
|
01 |
专属性 |
空白溶剂、辅料有无干扰，峰纯度（DAD） |
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02 |
系统适用性 |
分离度、信噪比（S/N≥10） |
|
03 |
精密度 |
1份对照品，进样5针或6针，RSD%≤2.0% |
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04 |
准确度（回收率） |
1个浓度6份（限度100%） |
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05 |
检测限＆定量限 |
信噪比（定量限S/N≥10，检测限S/N≥3） |
4、限量分析方法：按照提供版质量标准及药典标准进行方法学验收验证，主要为有关物质、残留溶剂。
5、残留溶剂的分析方法，按照现行版中国药典进行控制
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序号 |
复核项目 |
内容 |
|
01 |
专属性 |
空白溶剂、样品及辅料有无干扰 |
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02 |
系统适用性 |
分离度 |
|
03 |
精密度 |
1份对照品，进样5针或6针，RSD%≤10.0% |
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04 |
准确度 （回收率） |
1）3个浓度各3份（限度50%、100%、200%） 2）1个浓度6份（限度100%） |
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05 |
检测限＆定量限 |
信噪比（定量限S/N≥10，检测限S/N≥3） |
6、有关物质限量的分析方法（有关物质）
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序号 |
复核项目 |
内容 |
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01 |
专属性 |
空白溶剂、辅料有无干扰、RRT的准确性 |
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02 |
系统适用性 |
分离度 |
|
03 |
线性实验 |
限度的10%、20%、50%、100%、150%、200%；校正因子的准确性 |
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04 |
精密度 |
6份100%限度加标供试品，RSD%≤3.0% |
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05 |
准确度（回收率） |
1个浓度6份（限度100%） |
|
06 |
检测限＆定量限 |
信噪比（定量限S/N≥10，检测限S/N≥3）； 10%限度依次梯级稀释5倍 |
7、杂质的分析方法应当确认检测限，纯度分析方法应当确认专属性（空白溶剂、辅料有无干扰）、精密度（限度最严杂质所用对照品溶液进样5针或6针）；线性实验至少6个点（LOQ-限度值的1.5倍或2倍）；用1台仪器进行复核实验，如与企业不一致，需要重新配制对照品，换仪器进行复测。
8、定性分析方法（鉴别等）：确认其专属性（空白溶剂、辅料有无干扰）。
（9）质量标准复核＆样品检测实验程序
1、有关物质复核检验程序
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序号 |
溶液名称 |
进样次数 |
|
01 |
空白溶液 |
至少2针 |
|
02 |
供试品溶液 |
1针 |
|
03 |
杂质定位溶液 |
各1针 |
|
04 |
线性溶液 |
各1针 |
|
05 |
100%加标溶液 |
各1针 |
|
07 |
检测限＆定量限 |
各1针 |
|
08 |
供试品溶液（批号1） |
1针 |
|
09 |
供试品溶液（批号2） |
1针 |
|
10 |
供试品溶液（批号3） |
1针 |
2、含量复核检验程序
|
序号 |
溶液名称 |
进样次数 |
|
01 |
空白溶液 |
至少2针 |
|
02 |
对照品溶液1 |
5针 |
|
03 |
对照品溶液2 |
2针 |
|
04 |
供试品溶液1-1（批号1） |
1针 |
|
05 |
供试品溶液1-2（批号1） |
1针 |
|
06 |
供试品溶液1-1（批号2） |
1针 |
|
07 |
供试品溶液1-2（批号2） |
1针 |
|
08 |
供试品溶液1-1（批号3） |
1针 |
|
09 |
供试品溶液1-2（批号3） |
1针 |
|
10 |
50%供试品溶液 |
平行3针 |
|
11 |
100%供试品溶液 |
平行3针 |
|
12 |
200%供试品溶液 |
平行3针 |
3、聚合物复核检验程序
|
序号 |
溶液名称 |
进样次数 |
|
01 |
空白溶液 |
至少2针 |
|
02 |
对照品溶液1 |
5针 |
|
03 |
对照品溶液2 |
2针 |
|
04 |
供试品溶液（批号1） |
1针 |
|
05 |
供试品溶液（批号2） |
1针 |
|
06 |
供试品溶液（批号3） |
1针 |
4、异构体复核检验程序
|
序号 |
溶液名称 |
进样次数 |
|
01 |
空白溶液 |
至少2针 |
|
02 |
供试品溶液 |
1针 |
|
03 |
异构体定位溶液 |
各1针 |
|
04 |
线性溶液 |
各1针 |
|
05 |
100%加标溶液 |
各1针 |
|
07 |
检测限＆定量限 |
各1针 |
|
08 |
供试品溶液（批号1） |
1针 |
|
09 |
供试品溶液（批号2） |
1针 |
|
10 |
供试品溶液（批号3） |
1针 |
五、结语
药检系统进行质量标准复核时，参考企业方法学验证资料以及根据提交的注册质量标准进行全项复核与确认，化学药重点在有关物质检查项、中药重点在有效成分含量测定项。真实冷静对待质量标准复核，实时协助标准复核整个过程并提供支持。
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