既往研究表明，在亚临床甲状腺功能减退症（SCH）合并2型糖尿病（T2DM）患者中，较高的促甲状腺素（TSH）水平是糖尿病周围神经病变（DPN）的独立危险因素。然而，在甲状腺功能正常的T2DM患者中，甲状腺功能指标对DPN是否有影响尚不清楚。西安交通大学第一附属医院研究团队近期发表在Scientific Reports的一项研究[1]探讨了甲状腺功能正常的T2DM患者发生DPN的危险因素，并分析这些患者的甲状腺功能指标与DPN的关系，为临床DPN的防治提供了新思路。
研究背景
高血糖和代谢紊乱可导致急性和慢性糖尿病并发症，特别是慢性并发症，是导致糖尿病患者残疾和死亡的主要原因。在T2DM人群中，高达10%~20%的患者在诊断时患有DPN[1]。其主要临床表现为四肢远端对称性感觉和运动障碍，随着糖尿病进展，一些患者可能会出现针刺样疼痛或神经末梢其他异常疼痛，发展为痛性DPN，严重影响T2DM患者的生活质量。
代谢紊乱引起的氧化应激、线粒体功能障碍和神经生长因子缺乏可能与DPN发病有关。然而，DPN确切发病机制尚不清楚，导致临床上缺乏有效的治疗策略。既往研究确定的DPN危险因素包括年龄、吸烟、体重指数（BMI）、糖尿病病程、舒张压（DBP）以及糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、血尿素氮（BUN）等生化指标。
有研究报道，血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平与糖尿病患者的神经传导相关，低FT3可能是DPN的潜在危险因素[3]。另有研究得出结论，当TSH浓度较高时，T2DM患DPN的风险增加[4]。目前已知，游离甲状腺素（FT4）主要调节能量代谢，与氧化应激有关[5]，低水平FT4与代谢综合征相关，并可加重胰岛素抵抗，但低水平FT4是否参与DPN发生尚不清楚。基于以上背景，开展了本项研究。
研究方法
研究纳入2014年1月至2020年5月登记的580例T2DM住院患者。根据患者病史、临床表现、神经系统检查（踝反射、针刺觉、振动觉、压力觉、温度觉），分为DPN组和非DPN组。采用Mann-Whitney U检验对常规生化指标和甲状腺功能指标连续变量进行分析，分类变量比较采用卡方检验。采用Spearman相关分析，分析临床指标与FT4的关系。采用logistic回归分析，评估不同甲状腺功能指标的DPN患病率。
研究结果
在580例T2DM患者中，男性378例（65.17%），中位年龄53.5岁（四分位数范围：43~63岁）。在所有参与者中，290例被诊断为DPN，其余290例为非DPN患者。
01
DPN组的生化指标水平低于非DPN组
DPN患者的天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、α-*丁酸羟**脱氢酶（α-HBDH）、超氧化物歧化酶（SOD）、血清钙（Ca）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、视黄醇结合蛋白（RBP）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）和FT4水平明显低于无DPN的T2DM患者（P<0.05），但均在正常人群的参考范围内。
02
DPN患者的FT4与临床指标存在显著相关性
以FT4作为变量进行相关分析，结果显示，FT4水平与血氯（Cl）水平呈显著负相关（P=0.016），与TP、前白蛋白（PA）、ALB、SOD、阴离子间隙（AG）、Ca、UA、RBP、载脂蛋白A（Apo-A）、载脂蛋白B（Apo-B）、载脂蛋白E（Apo-E）和总胆固醇（TC）呈显著正相关（P<0.05）。
03
FT4<18.3 pmol/L时，DPN发生率显著增加
根据FT4四分位数，将参与者依次分为四组（Q1：<14.03；Q2：14.03~16.2；Q3：16.2~18.3；Q4：≥18.3 pmol/L）。结果显示，这四组的DPN患病率分别为53.79%、53.28%、54.97%、38.10%；Q4组的DPN患病率明显低于其他三组（P<0.05；图1）。FT3、T4、T3组间比较差异无统计学意义。
此外，与Q4组相比，Q1、Q2、Q3组发生DPN的风险均显著升高（P分别为0.007、0.011、0.004），FT4水平与甲状腺功能正常的T2DM患者DPN患病率呈负相关。未观察到TSH、FT3、T4和T3与DPN之间存在显著相关性。
图1. 不同TSH、FT4、FT3、T4、T3水平组患者的DPN患病率
结论
FT4水平与甲状腺功能正常T2DM患者的DPN患病率呈负相关，有望为DPN的诊断和治疗提供一种新策略。
小结
该研究结果表明，当FT4水平低于18.3 pmol/L时，DPN发生率显著增加。这提示，对T2DM患者进行甲状腺功能筛查非常必要，根据T2DM患者早期甲状腺功能状态，及早给予治疗，特别是对低FT4水平患者，将FT4水平维持在正常上限，可使T2DM患者的脂质代谢紊乱得到改善，氧化应激反应被抑制，从而减少DPN发生。
参考文献：
1. He Q, Zeng Z, Zhao M, et al. Sci Rep. 2023; 13(1): 13499.
2. Charles M, Ejskjaer N, Witte DR, et al. Diabetes Care. 2011; 34(10): 2244-2249.
3. Zhu FF, Yang LZ. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018; 126(8): 493-504.
4. Zhao W, Zeng H, Zhang X, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016; 115: 122-129.
5. Ates I, Altay M, Yilmaz FM, et al. Eur J Endocrinol. 2016; 174(6): 727-734.
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