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肝癌，是给全世界人类造成死亡威胁的主要癌症之一，其中尤以 肝细胞癌 （HCC）最为常见。近20年来，全球肝癌的发病率不断攀升。 中国是名副其实的肝癌大国 ，2020年新增肝癌患者超过40万例，导致约39万人死亡，均接近全球的一半。
近日，顶尖学术期刊《细胞》上刊登了一项新研究，有望为改善肝癌诊疗提供新方法。瑞士巴塞尔大学的研究人员从癌细胞的代谢特点入手，找到了 驱动肿瘤代谢重编程的关键氨基酸——精氨酸 。
“过去十年的进展表明， 癌症是一种代谢紊乱疾病 ，”研究人员在论文中指出，“为了加强细胞的增殖能力，好几种主要代谢途径被重新布局。”例如，癌细胞消耗的葡萄糖要比正常细胞多得多，它们还有抢夺并吸收营养物质的能力。
为了进一步了解肝癌细胞的代谢变化，新研究中，科学家们对肝癌模型小鼠和肝癌患者的肿瘤样本展开了非靶向代谢组学、转录组学、蛋白质组学等多方面的分析。结果发现， 这些肿瘤细胞具有很高浓度的精氨酸，尽管肿瘤细胞本身很少或几乎不产生这种氨基酸 。
精氨酸是一种用途广泛的氨基酸，不仅是合成蛋白质的基本成分之一，也是多胺、肌酸和一氧化氮的前体。进一步实验显示， 肿瘤细胞之所以能维持高浓度的精氨酸，是通过增加摄取以及减少向多胺的转换而实现的 。
在小鼠实验中，当研究人员将其饮食中的精氨酸水平降低为正常饮食的20%甚至8%，可以看到肝癌模型小鼠体内的肿瘤负荷显著降低，表明 肝肿瘤的发展十分需要这种氨基酸 。
▲肉类和坚果等许多食物都富含精氨酸（图片来源：123RF）
那么，精氨酸的水平变化是如何影响致瘤性的呢？在这项研究中，科学家们揭示， 高浓度的精氨酸与特定因子结合，触发了肿瘤细胞重新编程其代谢过程 。精氨酸通过结合 RNA结合基序蛋白39（RBM39） 调节代谢基因的表达，使肿瘤细胞可以像胚胎细胞一样无限分裂。
不仅如此，由于精氨酸也是免疫细胞正常运作所依赖的一种氨基酸，随着精氨酸被大肆消耗，肿瘤细胞也变得更容易逃脱免疫系统的控制，进一步促进了肿瘤生长。
▲高浓度精氨酸通过结合RBM39重编程癌细胞代谢的示意图（图片来源：参考资料[1]）
既然高水平的精氨酸驱动癌细胞代谢重编程并促进肿瘤生长，研究人员也就想到了相应的遏制肿瘤的方法。
考虑到免疫细胞也需要精氨酸才能正常工作，显然不能降低精氨酸的整体水平，否则会误伤正常细胞。因此，研究人员的策略是 靶向癌细胞中与精氨酸相结合的特定分子RBM39 。有一种抗癌药物Indisulam，正可以募集RBM39并使之通过泛素被降解，从而阻止癌细胞的代谢重编程。
利用来自20个肝癌患者的细胞，研究人员建立了类器官模型，并使用Indisulam进行治疗。实验结果显示， 所有20组类器官都以剂量依赖性的方式被药物遏制生长 。
▲用于研究肝癌代谢变化的肿瘤类器官（图片来源：参考资料[2]；Credit：Sandro Nuciforo博士/巴塞尔大学）
论文总结说， 这表明RBM39的耗竭或许可以成为治疗肝细胞癌的一种新选择 。
此外， 精氨酸水平升高等代谢变化还可作为早期检测癌症的生物标志物 。肝癌难治，与诊断难度大很有关系，由于缺乏明确的早期症状，大部分肝细胞癌患者确诊时已经进入了晚期。如果能够改善早期检测，那么也将为提高治疗成功率和改善患者的生存率带来重要的积极作用。肝癌诊疗的新突破，或许就在不远方。
参考资料：
[1] Mossmann et al., Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39, Cell (2023), https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2023.09.011
[2] Cancer research: Metabolite drives tumor development. Retrieved Oct. 7, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1003854
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