编者按：作为新型抗肿瘤药物，免疫检查点*制剂抑**（immune checkpoint inhibitors，ICPis）已在多种恶性肿瘤治疗中表现出显著疗效。与此同时，其引起的免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs）也逐渐引起重视。在内分泌系统不良反应中，甲状腺功能异常较为常见。在本文中，南京医科大学第一附属医院杨涛教授结合两例真实病例的诊治情况，介绍了ICPis引起的自身免疫性甲状腺疾病的临床特征及其发病机制研究进展，一起来学习下！
一、病例介绍
01病例一
患者男性，58岁，主因“乏力、纳差半年，尤厌油腻性食物，伴反复呕吐，活动后感乏力”于2021-6-8至内分泌科就诊。病程期间，夜尿增多，每晚5~6次，每次150 ml左右，体重半年下降10 kg。患者2020-3-21于外院行“右侧腹股沟淋巴结区域肿块切除术”，病理示“右侧腹股沟淋巴结转移性恶性黑色素瘤”，2020-04-16于妇幼整形烧伤科行“右大踇趾恶性黑色素瘤切除术”并行同侧腹股沟淋巴结清扫。2020-5-28至2021-6-4接受特瑞普利单药治疗。体格检查见右侧腹股沟陈旧性疤痕，右大踇趾缺如，右下肢肿胀。
抗PD-1治疗后，甲状腺功能动态变化如下：先出现甲亢，抗体阴性，外院给予甲巯咪唑短期治疗后出现明显甲状腺功能减退（甲减），左甲状腺素治疗过程中乏力、纳差症状有所加重，后发现伴随肾上腺皮质功能减退，促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（F）水平均低，继发性肾上腺皮质功能减退，遂暂停左甲状腺素治疗。
患者入院诊断为右足皮肤恶性黑色素瘤切除术后；甲状腺功能减退；肾上腺皮质功能不全。治疗上，给予患者氢化可的松50 mg静滴治疗，后调整为醋酸氢化可的松10 mg q8h，乏力、纳差症状逐渐缓解；1周后恢复左甲状腺素25 μg qd治疗。根据目前文献资料，首先考虑为PD-1*制剂抑**相关的甲减和垂体炎（继发性肾上腺皮质功能减退）。
02病例二
患者男性，62岁，2021-3-2因左肺下叶腺癌于呼吸科行化疗联合免疫治疗，治疗方案为“培美曲塞+卡铂”联合“帕博利珠单抗”治疗。第2周期化疗联合免疫治疗前，发现甲状腺功能亢进（甲亢），摄碘率低平，彩超示双侧甲状腺回声增粗，考虑一过性甲亢，未用甲亢药物，给予酒石酸美托洛尔控制心率。第3周期用药后，出现间质性肺炎，故暂停免疫治疗，同时发现甲减明显加重，给予左甲状腺素50 μg qd治疗。后继续行“培美曲塞”联合“帕博利珠单抗”治疗两个周期，其间甲功持续甲减状态，给予左甲状腺素加量调整甲功。该患者诊断考虑为PD-1*制剂抑**相关的甲减。
二、临床特征
01临床表现
ICPis引起的甲状腺损伤多数无症状或症状较轻，有症状者多表现为甲减，如疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加等；部分患者首发症状为甲状腺毒症，表现为心悸、出汗、怕热、腹泻、震颤、消瘦等；部分患者经历短暂的甲状腺毒症期（多为2~12周），后转为甲减，与甲状腺炎的自然病程相似。部分存在基础甲状腺疾病的患者，用药后可出现不同程度的病情加重。
02激素水平
ICPis相关甲状腺损伤在诊断时常有激素水平异常及甲状腺相关抗体阳性。因此，对于怀疑ICPis相关甲状腺损伤的患者，应行甲状腺功能及自身抗体检查。
ICPis引起甲状腺毒症时，其血清促甲状腺激素（TSH）水平降低，血清游离甲状腺素（FT4）和/或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平升高。
ICPis引起原发性甲减时，血清TSH水平升高，血清FT4和/或FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和/或FT3水平降低，考虑垂体损伤。
ICPis引起甲状腺炎时，患者可出现高或低甲状腺素血症，或甲状腺激素水平在正常范围内，仅表现为甲状腺相关抗体如甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPOAb）滴度不同程度的升高。
03多腺体损伤
ICPis相关甲状腺损伤同时可能涉及其他内分泌腺体，甲减治疗前需要确认肾上腺皮质功能的状态，如伴随原发或继发性肾上腺皮质功能不全，需要先补充糖皮质激素，后补充甲状腺激素，否则会加重患者病情。
三、发病机制研究进展
甲状腺irAEs可能涉及T和B淋巴细胞、多种细胞因子和多种因素。桥本甲状腺炎（HT）和Graves病（GD）分别是导致甲减和甲亢的自身免疫性甲状腺疾病。
HT是由自身抗原的免疫耐受性受损、甲状腺细胞破坏引起的。HT的发病机制被认为是一个复杂的自身免疫过程，细胞免疫和体液免疫反应导致甲状腺损伤和进一步的抗原暴露，涉及多种活化和浸润的T淋巴细胞、B淋巴细胞和多种细胞因子。GD的主要发病机制可以理解为TSH受体与TSH受体抗体（TRAb）的结合，刺激甲状腺细胞不断分泌甲状腺激素。
01T细胞
ICPis可能会触发T细胞介导的细胞通路，从而诱发甲状腺功能障碍。相关机制涉及：① CD8+T细胞活化，*伤杀**肿瘤同时损伤正常甲状腺组织；②调节T细胞（Treg）增殖分化和功能受损。
02抗体
ICPis诱发的甲减患者是否存在自身抗体阳性是一个未知的问题。一些病例报告发现，尽管发生了甲状腺功能障碍，但接受ICPis治疗的患者自身抗体呈阴性。ICPis诱导的甲状腺功能障碍患者中，仅30%~40%患者至少1种抗体阳性。甲状腺自身抗体的存在和血清甲状腺球蛋白水平的早期升高可能会导致甲状腺疾病风险增加。目前尚不清楚阻断PD-1/PD-L1是否会诱导B细胞介导的体液自身免疫反应。部分数据表明，阻断PD-1会诱导B细胞产生和分泌自身抗体。另有观点认为，甲状腺自身抗体是由破坏性甲状腺炎过程中释放甲状腺抗原引起的。使用ICPis时，自身抗体是甲状腺功能障碍的原因还是破坏性甲状腺炎的结果仍存在争议。
03细胞因子
抗PD-1治疗后表达IFN-γ和IL-2的CD4+Th1细胞增加，表明PD-1和PD-L1参与抑制T细胞增殖，分泌促炎性细胞因子IFN-γ和IL-2。较高水平的IL-2可以诱导HLA-II与甲状腺细胞自身抗原结合，还可促进CD8+细胞毒性T细胞（CTL）对甲状腺的*伤杀**作用。
04遗传易感性
ICPis可能会改变HLA-DR的表达，增加T细胞的异常活化和甲状腺自身免疫易感性。
免疫检查点通过抑制各种免疫细胞，在抑制自身免疫过程中发挥作用。甲状腺irAEs是否与自身免疫性甲状腺疾病具有相同的机制，值得进一步阐明。