（续上期）
五、抗癌明星艾米丽的传奇故事
不过，真正让CAR-T疗法声名鹊起、让朱恩教授名声大震的，是源于治愈一个叫艾米丽.怀特黑德（Emily Whitehead）的小女孩的真实故事。
2010年，就在艾米丽刚刚过完五岁生日的时候，她被诊断患有急性B淋巴细胞白血病（Pre-bacute lymphoblastic leukemia，ALL）。之后两年多的化疗，并没能将她治愈。
在第二次复发后，艾米丽接受了大剂量的化学治疗，这导致她的身体状态每况愈下，癌细胞仍然在她体内不断扩增。
根据之前的治疗情况来看，她可能只有几个月的生存期了。医生告诉她父母，前面已经无路可走，唯一的机会是参加朱恩教授的临床试验。
艾米丽.怀特黑德（Emily Whitehead）
2012年3月，艾米丽全家来到了医院。主治医生史蒂芬·格鲁普（Stephan Grupp）评估了她的状况后，决定接受艾米丽的申请，将她纳入CHOP（Children’s Hospital of Philadelphia）CD19CAR-T临床试验。这个决定，开启了癌症治疗史上的一段传奇。
艾米丽的主治医师Stephan Grupp
CHOP（Children’s Hospital of Philadelphia）CD19CAR-T临床试验，是卡尔.朱恩教授在诺华公司快速推进下，将CAR-T疗法在白血病儿童和青少年身上开展的临床试验。
之前，他们治疗了几位成年患者，但效果一般。
7岁小姑娘艾米丽，成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童。
艾米丽将要接受的治疗，叫做CAR-T疗法。医生们会从她的身体里分离出一种叫做T细胞的免疫细胞，在实验室里使用一种特殊的HIV病毒，对它们进行基因改造，让这些细胞可以识别癌细胞。
随后，这些细胞会在培养的容器里不断复制和繁殖，一变十，十变百……最后，这些改造后的细胞，又被重新输入艾米丽的身体里，去攻击癌细胞。
2012 年3月1日，艾米丽开始在费城儿童医院接受CAR-T治疗。
医生先在她的脖子上放置了单采导管，她的 T 细胞被提取并送到实验室进行生物工程改造和扩增。期间艾米丽被隔离接受了大剂量的化疗，等待接受全新的CAR-T疗法。
4月初，艾米丽体内提取的那些被改造和扩增的T细胞，已经成为了既携带着识别肿瘤的“导航头”，又增强了*伤杀**肿瘤的“*药弹**库”的CAR-T细胞，被回输到已经奄奄一息的艾米丽体内。这些CAR-T细胞，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异*伤杀**力，致肿瘤于死地。
专家们准备将患者T细胞进行基因改造。
CAR-T细胞药物从输液袋慢慢进入了艾米丽的身体内。艾米丽对细胞免疫疗法产生了强烈的毒性反应,进入了重症监护室。她开始高烧、发抖、血压骤降、休克，身体肿胀得面目全非。她因呼吸困难，接上了呼吸机。死亡的黑暗和阴影逐步蚕食一切，医生说她随时可能死去。就连朱恩博士也说，艾米丽活不过一夜，他希望艾米丽的父母停止所有ICU的干预，让艾米丽舒适的离去。
朱恩博士认为这场免疫疗法革命因此结束，他甚至起草了相关的说明文件：“当试验中的第一位患者死亡时，是因为被称为细胞因子释放综合征的5级毒性。”所有的努力功亏一篑，一切也许要从零开始。
病房里超级安静，只剩下各种仪器的声音。医护人员们一筹莫展，只能窥见他们被灯光拉长了的绝望身影。细胞免疫疗法究竟产生了什么毒性？
艾米丽生命危在旦夕，医生们紧张地分析艾米丽的血液。他们发现多种细胞因子迅速大量的产生，免疫系统仿佛点燃了大火，所有细胞都在燃烧，试图歼灭癌症。清除癌细胞和感染本是免疫系统的日常工作，但如果免疫系统过度激活或者失去控制，它就会伤害宿主，极端的免疫攻击是“细胞因子风暴”。
祸福相依，免疫疗法既能消灭癌症，也伴随免疫毒性。如今，在场的医生知道症结所在了，但面对这种风暴般的毒性反应，也束手无策。医生告诉艾米丽的父亲，活下去的希望只有千分之一。
“细胞因子风暴”是免疫系统的bug。在正常情况下，有些细胞因子可以不断增强免疫细胞的*伤杀**力。然而当免疫反应太过强烈，这个能量放大的系统失控的话，反而会对人体造成致命的伤害。
2012年接受治疗的艾米莉
“细胞因子风暴”破坏会稀释血液，改变血管壁的通透性，比如埃博拉病毒患者最后全身性的大出血，真正杀死那些不幸感染者的，其实是他们自己的免疫系统。尽管前期很多癌症的免疫疗法会遭遇类似的问题，可CAR-T所带来的“细胞因子风暴”貌似更强烈。
负责开发这项突破性疗法的科学家朱恩教授
朱恩教授回忆道：“我们首先尝试使用高剂量的皮质类固醇来退烧，然而效果甚微。我们接着使用细胞因子TNF的阻断剂，依然无效。”艾米丽的状态急转直下，全身多个器官出现衰竭，时间所剩无几了。经她父母同意，最后的决定为——放弃心肺复苏。
艾米丽比任何时候都接近死亡，但这位爱哭贪玩的小女孩并没有放弃，她渴望活着。窗户外边的天渐渐暗了下去，气温也渐渐降了下来。朱恩对着艾米丽的化验单，眉头紧锁，陷入了沉思：白细胞介素6比平常人高了1000倍，那抑制白细胞介素6是否可以降低毒性反应？
朱恩教授
或许冥冥之中真的有天意！“在癌症领域工作的任何一个人，都没有理由知道这个。我知道个问题的答案，纯粹就是一种幸运。”朱恩医生回忆道：“我女儿得了一种病——幼年型类风湿性关节炎。
2009年的临床免疫学会，我碰巧认识日本科学家岸本忠三。他发明了类风湿关节炎的药物——托珠单抗。”由于女儿的病情，朱恩一直对托珠单抗保持关注，它靶向的正是白介素6。
艾米丽危在旦夕，大家都在和时间赛跑。在朱恩的紧急沟通之下，医生快速制定了托珠单抗的给药计划。当日夜里，随即开始实施。
托珠单抗进入人体后，就开始在艾米丽的身体里发挥作用，控制住了艾米丽的细胞因子风暴，救了艾米丽的命，也救了CAR-T。
三周后的检查，未能在她体内发现一个癌细胞。
根据为她提供治疗的费城儿童医院（CHOP）2017年7月份的检查报告，她体内依然能够检测到CAR-Ｔ细胞。也就是说，可能有一小部分CAR-Ｔ细胞正如所愿的成为中枢记忆性Ｔ细胞。
对科学家们来说，这简直是美梦成真。因为CAR-Ｔ最理想的效果，就是能够对癌细胞起到一个长期的监视作用。这好比打了一个专门的疫苗，有了抗体以后就终生不会再犯！
这个鼓舞人心的病例马上成为热点，赢得了社会的广泛关注。
2017年7月12日，美国药监局就诺华CD19 CAR-T细胞药物的上市申请进行了讨论和投票表决。这一天，对于艾米丽来说是一个具有特别意义的日子。她作为世界上首例接受该免疫治疗的儿童，无癌生活5年了。
在这个能够决定CAR-T是否能够上市的关键时刻，艾米丽一家人都来到了评审现场。最终，以10：0一边倒的投票结果，一致建议批准该免疫疗法的上市申请，用于治疗患有晚期白血病的儿童和年轻成人患者。这个决定打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活药物”。
艾米丽和他的主治医师合影
这种活药物在血液中长期游动，见到一个癌细胞，就杀一个。这正是艾米丽可以长期无癌的真正原因。然而，由于CAR-T*伤杀**癌细胞的过程，实在是太快太有效了。在CAR-T和癌细胞战斗的过程中，能够产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫毒性。
通过治疗，在体内癌细胞消失一年后，艾米丽捧着一块小黑板拍照留念，上面写着：“1 Year Cancer Free”，如今，她已经拍了10张这样的照片，小黑板上的数字涨到了“10”。
艾米丽在白血病治愈以后，希望每个与癌症作斗争的孩子都能治愈的机会。为此，艾米丽一家成立了艾米丽.怀特海德的基金会。
小女孩经历生死边缘，成为了免疫疗法的代言人，激励了很多人。2015年1月20日，星期二，艾米丽那天没有上学。总统先生为她写了请假条：“请允许艾米丽请假，她与我在一起。——巴拉克.奥巴马”
2015年1月，美国总统奥巴马接见了艾米丽
之后，朱恩教授团队又有两篇重要的文章分别于2013年和2014年在《新英格兰医学杂志》上发表。
2022年2月，朱恩教授领衔的团队在顶尖学术期刊《自然》上 。通过长期研究，他们发现CAR-T疗法的效果可以持续10年之久！基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T疗法真的可以治愈癌症患者。”朱恩教授说道。
艾米丽与她的父母
药明生基首席执行官张幼翔博士也指出，“艾米丽在接受CAR-T治疗后，连续十年都没有出现癌症复发。这是细胞疗法的一个里程碑，也意味着CAR-T这一革命性的疗法，已接近治愈癌症。”
同时，他还提到目前CAR-T疗法虽然已能让原本无药可治的患者“十年无癌”，但总体上看，这些疗法还存在生产周期长、工艺与供应复杂、成本高昂、患者可及性较差等瓶颈。“为了加速推动更多突破性细胞和基因疗法的早日问世，药明生基也将进一步发展自身的平台能力，降低制造细胞和基因疗法所需的时间与金钱成本，将更多疗法带给全球病患。”
如今，艾米丽已无癌十年，她的故事远远没有结束。正是因为在她身上的实验成功，才让CAR-T疗法顺利的向前探索，改变了现在癌症治疗的格局。全球数百家制药企业也在不断开发创新，推出效果更好的CAR-T产品造福人类。 （未完待续）
仅列出作者本人发表的与本文相关的文献
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备注：
- 仅列出作者本人发表的与本文相关的文献。
- 以上参考文献的全文，可在国内外多家文献数据库在线浏览或*载下**。
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