前段时间，凡凡发了个愿——为乳腺癌患者读通CSCO指南！
再把指南里晦涩难懂的知识，转化成大家都看得懂的话，传递给你们。
比如最近，读完晚期内分泌疗法“解救治疗”的相关内容，凡凡就发现，原来针对乳腺癌内分泌治疗的研究已经这么深入了，可是大家的了解却仍旧十分贫乏。不少患者使用内分泌药物还是糊里糊涂、毫无章法的。
我已经迫不及待的，想把指南的这部分内容“翻译”给你听了。
内分泌疗法，作为晚期乳腺癌的一种“解救治疗”，既不同于早期根治，又不同于晚期姑息。它不确定能够实现根治，但又比姑息治疗要积极得多，是一种“有望”对癌症进行合理控制的治疗手段。
随着对内分泌药物使用场景、疗效、方法的研究越来越深入，CSCO指南对乳腺癌解救治疗图景进行了细致入微的“绘制”。值得我们来了解一下！
治疗前，要配合医生搞清楚哪些问题？
如果是早期乳腺癌术后复发、转移的患者，使用内分泌治疗之前，一定要提供详细的病史。特别是，要搞清楚下面几个问题。
1. 术后辅助治疗阶段，你使用了什么样的治疗方案？
早期患者后面面临复发转移，往往在好久以后，可能接下来参与诊治的医生已经换了，就算是同一个医生，也不一定还记得请当初术后治疗的方案了。
制定新的治疗方案前，一定要搞清楚：
- 手术以后，化疗了吗？使用了什么样的化疗方案？疗效如何？
- 使用过内分泌药物吗？具体是什么？疗效怎么样呢？
为此，一定请医生详细追溯自己的病史，或者保管好自己的治疗记录，这样帮助他们更好地制定新的治疗手段！
2. 治疗结束到癌症复发，疾病稳定无进展的这段时间有多久？
从标准治疗结束，到现在疾病复发，是经历了半年？一年？还是两年？
要知道，这三个时间节点，对于判断之前的方案是不是“耐药”了，特别重要，也直接影响了后续的治疗选择。这一点，我会在后面的内容详细解释。
3. 患者还用过哪些治疗方法？
必须清楚，有些药物和内分泌药物有协同作用，有些有拮抗作用，在应用前必须向医生清楚告知。这样一来，可以让内分泌治疗的作用更有保障一些。
内分泌治疗，持续多久才能停？
很多晚期患者，在使用内分泌治疗后获益明显。她们很容易在这个时候懈怠治疗。
在最不该停药的时候停药，后果不堪设想！
实际上，内分泌治疗不同于化疗，不是经过一定周期、目的达到就能停用了，而是要尽可能维持下去，除非疾病进展，否则不能停药。
当然，药物副作用大、患者不能耐受的情况另当别论。总体上看，大多数患者对内分泌药物是耐受的，因此安全性是有保障的。
所以， 强调药物有效的情况下不可中断，这是一条内分泌治疗的基本原则！
内分泌治疗“耐药”了？三个时间点很重要
知道了内分泌治疗是一场“持久战”，在这场“战争”中，及时搞清楚药物有效没效，就显得特别重要了。
战场上，士兵扛着一把没有*弹子**的空枪，更容易送命啊！
内分泌药物和其他药物一样，可以根据几个重要的时间节点，来判断“耐药”。
有两种情况属于“原发”耐药，“原发耐药”又叫“天然耐药”，也就是说，肿瘤从一开始就对药物不敏感。
- 一种情况针对复发转移的患者：术后辅助治疗期间，内分泌治疗治疗 2年间 即复发；
- 一种情况是初诊晚期乳腺癌：一线内分泌治疗以后， 6个月内 就出现进展。
还有一种“耐药”叫做继发性耐药，也叫获得性耐药。这种耐药，源自肿瘤在药物压力下出现的新“变异”。
携带新变异的这部分肿瘤细胞刚好可以扛住原有药物施加的压力。多数肿瘤，正是通过这种进化机制“胜出”的，最终导致耐药性出现。
- 针对复发转移的患者：辅助内分泌治疗时间 “撑过”2年 ，而且停药以后 1年内 复发的，属于“获得性”耐药；
- 针对初诊晚期患者：一线内分泌治疗 超过6个月 出现疾病进展，也属于“获得性”耐药。
“2年”、“1年”、“6个月”这三个节点，是沿用临床试验的一种经验策略，不同的患者可能判断标准有所偏移，要具体情况具体分析。
像这样，给部分内分泌药物插上“耐药”标签，意义重大！
这是因为，晚期患者的生存时间以“月”计，脑膜转移的患者数以“周”计，越往后拖，治愈机会就越小。决不能冒险尝试那些已经“失灵”的药物！
一线内分泌药物治疗失败后，进入二线治疗，一定要避开那些已被定义为耐药的品类。这是内分泌治疗的一条普遍原则，也是临床上药物选择的底线！
耐药后，具体该怎么选择，我会在本文的最后一部分作清晰介绍。
内分泌疗法不是想用就能用，这些条件很必要
针对晚期乳腺癌，内分泌疗法主要适用于哪些人群呢？
1. 癌组织要表达激素受体
最基本的一条，要通过免疫组化等检测手段明确癌组织激素受体（HR）的表达情况。具体来说，就是雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）必须阳性表达才行。
2. 绝经
已明确HR（+）的女性晚期乳腺癌患者，还有一个身体状态的要求，那就是“绝经”。
乳腺癌的“内分泌疗法”，实际上就是通过药物的方式“屏蔽”掉雌激素对癌细胞的刺激作用，在这个基础上缓解病情。
绝经前，患者体内有大量内生的雌激素，会影响内分泌药物发挥作用。
发病时，假如患者尚有月经，就必须先“去势”，即去除卵巢分泌雌激素的功能，之后才能使用内分泌药物，否则你的治疗就是“缘木求鱼”。
可以考虑用药物来抑制卵巢功能，戈舍瑞林、亮丙瑞林属于比较常用的卵巢功能*制剂抑**。也可以手术摘除卵巢，“釜底抽薪”的达到“绝经”目的。
除非有遗传倾向，专家们不会建议早期乳腺癌患者通过“去势”手术预防复发。这是因为，内生性雌激素突然消失，很容易带来骨质疏松、潮热等“更年期”问题，极大地影响了生活品质。
不过，乳腺癌好发于中老年患者，多数患者发病时已过更年期，就没有这方面的考虑了。
3. 进展速度不能太快
还有一些疾病进展速度特别快的患者，不适合内分泌治疗。这部分患者需要先使用强力的综合治疗手段予以控制，病情稳定后，再考虑使用内分泌治疗。
内分泌药物多数比较“温和”，适用于肿瘤进展缓慢的患者。
4. 没有发生过耐药
在内分泌药物的选择上，此时，我们前面介绍过的“耐药”标签就要发挥作用了。
激素受体（HR）阳性表达的早期患者，根据病情的要求，术后可以使用内分泌药物巩固治疗。可是，仍有部分患者会在这个阶段出现进展，特别是术后没能达到“完全缓解”（CR）的患者。内分泌治疗耐药，并不罕见。这部分患者可能需要其他治疗方法控制疾病。
假如再次发生复发转移，由于内分泌治疗发生过耐药进展，那么同类药物再次发挥作用的可能性“微乎其微”。
5. 不可联合化疗
CSCO指南专家组表示，原则上，不推荐内分泌药物和化疗药物联合使用。
如果是HR+ HER2+ 患者，应该积极选择HER2靶向药联合化疗，次要考虑靶向药联合内分泌治疗。
晚期乳腺癌应该用哪种内分泌药物？
主流上讲，以他莫昔芬（TAM）为代表的雌激素受体拮抗剂，是 早期乳腺癌 内分泌治疗的选择。
疾病进入晚期，包括复发转移的患者在内，芳香化酶*制剂抑**（AI）才是内分泌治疗的中心手段。
芳香化酶是体内合成雌激素的必要条件，而AI（芳香化酶*制剂抑**）既能抑制其产生也能抵消其功能。
常用的芳香化酶*制剂抑**（AI）包括： 来曲唑（非甾体类）、阿那曲唑（非甾体类）、依西美坦（甾体类）。
没用过任何内分泌药物的患者，首选方案是——AI（芳香化酶*制剂抑**）联合靶向药（CDK4/6*制剂抑**）。
国内不少患者缺少靶向药的使用条件，那么AI单药，或改用氟维司群（新型雌激素受体拮抗剂）也是可以的，这是专家普遍认可的内分泌治疗方法。
传统内分泌药物失效：复发患者接下来该怎么治？
他莫昔芬（TAM）对晚期患者虽然已属三类推荐，但多数专家也是认可其疗效的。替代药物不可及的情况下，可以考虑使用他莫昔芬控制病情。
但必须提前认识到，相对AI药物， TAM治疗更容易出现疾病“进展” 。
TAM治疗失败后，有什么办法补救呢？
CSCO指南的建议是，可以使用前面提到过的“AI联合靶向药”策略。
具体来说，靶向药既可以是口服CDK4/6*制剂抑**，也可以是HDAC*制剂抑**。根据CSCO指南的推荐，这两类靶向药主要是指已在国内上市的哌柏西利和西达本胺。
除了使用“AI联靶”，也可以考虑——“氟维司群联靶”，具体来说就是联合CDK4/6*制剂抑**。
条件不足的情况下，也可以AI单药，或氟维司群单药治疗，这些都是可靠的备选方案。
内分泌治疗不断遭遇耐药怎么办？
使用AI（芳香化酶*制剂抑**）治疗过程中，面对耐药难题，CSCO指南给出了一个大致的药物使用顺序：
首先使用：非甾体类AI（来曲唑、阿那曲唑）
→（失败后）→
甾体类AI（依西美坦）或氟维司群
→（失败后）→
氟维司群或非甾体类AI
只要条件允许，专家普遍建议，非甾体类AI（来曲唑、阿那曲唑）一旦遭遇失败，就应该改为甾体类AI（依西美坦），此时最好能联合靶向药HDAC*制剂抑**，也可以联合CDK4/6*制剂抑**。
即使是内分泌药物这样“温和”的治疗策略，多药联合应用就必须密切观察潜在的不良反应。如，HDAC*制剂抑**西达本胺最常引起口腔炎，必要时应该调整剂量，间质性肺炎罕见但却极其严重，必须及时停药处理。
非甾体类AI耐药后，除了上述联合方案外，也可以考虑单用氟维司群，或者选择甾体类AI联合依维莫司，只是专家组对联用依维莫司的总体认可度还是要偏低一些。
无论如何，不管是非甾体AI还是甾体类AI，治疗失败以后，氟维司群联合CDK4/6*制剂抑**都是复发缓解的首选方案。
特别是，对AI药物敏感的这部分患者（停药超过1年才复发），氟维司群+靶向药在临床试验中发现了“惊人”的效果 —— 总生存期（OS）比单用氟维司群延长了10个月（PALOMA-3研究）！
总结一下
复发转移患者，如果是 AI辅助治疗停药大于12个月才复发的，视为AI敏感，可以再次使用同类型的AI药物；
如果是完成 AI辅助治疗停药12个月以内就复发了，视为“获得性耐药”，最好不要再使用同类型AI药物。
同样的，初诊就是 晚期的患者，一线使用AI药物进展了，就不再建议用同类药物了。最好换一种作用机制的AI（如，非甾体AI换甾体AI）。
不过，这种策略基本来自专家们的临床经验，还没有大型RCT临床研究的佐证，医生要综合分析患者病情选用药物。
参考资料
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020版）