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类风湿关节炎是一种常见的慢性炎症性疾病，影响全世界约0.5%至1%的成年人，以滑膜炎和全身性炎症为特征，若得不到及时的诊治，最终可导致关节软骨的永久性破坏。

在过去的几十年，一些流行病学研究表明， RA患者有较高的风险发展为合并症，尤其是心血管疾病和慢性肾脏疾病。

RA患者肾脏损害的发生率可高达30%，主要表现为肾小球肾炎、间质性肾炎、类风湿血管炎以及长期炎症状态导致的淀粉样变性等， 多种机制包括长期慢性炎症加速肾动脉粥样硬化、高血压和糖尿病等合并症继发肾脏损害以及肾毒*药性**物的直接肾毒性等参与其中。

目前尽管已知这些潜在因素增加了RA患者肾脏损害的风险， 但这种关联的研究仍然有限且存在争议。

考虑到RA相关肾损害发病隐匿，早期更容易被忽略，且肾脏疾病与死亡风险增加相关， 本研究的临床意义在于提高临床医生早期认识和筛查，并要求严格限制治疗药物选择。

RA患者肾功能不全的发生率和临床特征

多项研究表明，肾功能不全在RA患者中很常见，发病率可高达30%。 使用日本国家风湿病数据库评估了7135名RA患者后发现，RA患者肾脏疾病的患病率显著高于一般人群。

研究显示，RA患者20 年肾功能不全累积发生率高于非RA参与者（25%vs 20%），差异具有统计学意义。 RA人群中CKD的发生率可能比普通人群高2倍，并且CKD的发病率随 着时间的推移逐渐增加。

然而，任意单一的估计肾小球 滤过率公示的阈值对CKD进行分类， 不可避免地导致老年人“过度诊断”（假阳性）和年轻人“诊断不足”（假阴性） ，特别是那些没有蛋白尿、血尿或高血压的 患者。

在本研究中，所有RA患者的平均年龄为61.21岁， 考虑到肾功能伴随年龄增加的生理性下降，对CKD的诊断可能存在假阳性。

法国的一项全国多中心横断面研究纳入了931名RA患者， 其中女性占79.6%， 男性占20.4%，所有患者的平均年龄为57.8±11.2岁，平均病程为11.1（6.3,19.1）年。

单变量分析显示肾功能损害与年龄、高血压病史、高收缩压和冠状动脉系统风险评估方程相关， 而与性别、RA持续时间、疾病活动度、非甾体抗炎药的使用、RA严重程度及治疗药物等无关。 多变量分析显示年龄和高血压等心血管危险因素是RA肾功能损害 的独立危险因素。

一项俄罗斯的研究显示，年龄、动脉高血压的存在和分期、 体重指数的增加 ，以及与疾病活动性相关的ESR、CRP、DAS28评分和RA持续时间是RA合并CKD的危险因素。

回顾性分析336例RA患者临床资料，其中女性占74.7%，男性占25.3%，RA伴CKD患者以尿检异常为主要表现。 长病程，伴有高血压，吸烟史，高龄，尿沉渣异常，积分增高是RA患者发生CKD的独立危险因素，差异具有统计学意义。

采用分层整群抽样的 方法纳入了3072名居民以了解某区域RA患者CKD流行现况，结果显示RA及可疑患者的患病率为6.90%， 与非RA组比较，RA组患者蛋白尿、eGFR下降发生率较高，差异具有统计学意义，但两组患者之间血尿的发生率差异无统计学意义。

不同研究结果之间的差异性与研究的设计、样本量、检测方法、研究人群 的异质性相关。与此同时，CKD的分期在RA患者中表现为集中趋势， 主要表现在CKD3期和4期的比例较高，而CKD1、2和5期的患者较少，这与疾病本身以及本研究的排除标准有关。

即排除了正在或已经行肾脏替代治疗的终末期肾病患者。关于关节外表现方面，本文研究尚未发现关节外表现在两组人群之间具有显著差异。 已有研究表明持续性蛋白尿或白蛋白尿是早期识别CKD可靠的生物标志物之一，并且它们与患者预后不良有关。

为了增加CKD分期的准确性， 2012年KDIGO更新了2002年KDOQI CKD指南，阐述了结合eGFR和白蛋白尿对CKD进行识别和预后判断。 与此同时，完善尿沉渣计数和24小时尿蛋白定量等指标可为开展下一步的研究提供新的线索。

RA合并CKD的危险因素分析

年龄

本文研究显示年龄是RA合并CKD的独立危险因素。随着年龄的增长，肾小球滤过率的生理性下降是导致人群中CKD发病率增加的一个重要且易被忽视的因素。 普通人群的流行病学研究表明，年龄是CKD的危险因素之一，年龄每 增加10岁，CKD的风险就会增加1.22倍。

同时，随着年龄的增长，心血管疾病和动脉硬化的发病率也随之增加，这也对肾功能产生不利影响。 因此对年龄 是肾功能损害危险因素的解释应持有谨慎态度。

然而，我们所有患者的平均年龄为61.21岁，仅仅依靠年龄可能无法完全解释肾功能不全的发生。 其他因素包括合并高血压，以CRP、ESR和DAS28-ESR为表现形式的高疾病活动度可能在肾 功能不全中发挥关键的作用。

高血压和相关的心血管疾病是RA相关肾损害的重要危险因素

RA是一种慢性全身性炎症性疾病，由于全身炎症状态的存在， 患者面临心血管疾病的风险显著增加，据报道RA患者的心血管疾病发病率比普通人群高 50%以上。

一项对428名RA患者不同CRP水平和不同CKD分组的回顾性研究显示 ，以非CKD和低CRP组患者为对照组，CKD和低CRP组患者调整后 的CVD危险比为1.88（0.25-9.44）。

而CKD和高CRP组患者调整后的CVD危险比为9.71（3.27-31.97）， 这表明CKD和炎症共存条件下的心血管疾病的风险 显著高于单独任何一种情况。

传统的心血管危险因素如高血压、血脂异常和慢性炎症，是导致心血管疾病风险增加的重要原因 ，而炎症被认为是其中关键的、可促进动脉粥样硬化的非传统因素。慢性炎症与RA患者心血管疾病的发病率 和死亡事件密切相关。

一方面， 以CRP为代表的炎症水平升高与CKD患者 的血压、血糖、血脂水平以及体重指数呈剂量依赖关系 ，这些因素可能导致CKD 患者具有较高的CVD风险。此外，炎症可以通过诱导内皮功能障碍促进动脉粥样硬化。

尽管其他机制可能参与上述发病过程，但炎症可能在RA患者 CVD进展中发挥重要的关键作用。在本文研究中， RA合并CKD患者的 CRP和ESR水平相较于RA患者更高，差异具有统计学意义。

尽管在后续Logistic 回归分析中，CRP或者ESR未被证明是RA合并CKD的独立危险因素， 但 DAS28-ESR从客观来说也代表了CRP和ESR，并反映两组间炎症水平的差异。 CKD同样是CVD发生的重要危险因素。

最近的一项荟萃分析显示，在一般人群中，肾功能损害是强有力的心血管疾病独立危险因素， 即使调整了其他常规危险因素如年龄、性别、吸烟史、高血压和高胆固醇血症后，RA患者的心血管风险 也被证明是增加的。

一项荷兰的RA患者队列研究显示， 肾功能损害和心血管事件的发生率之间存在明显的联系， GFR每减少5毫升/分钟，心血管事件的年发生率就会增加11%，而与传统的心血管危险因素无关。

也证实心血管疾病的存在与肾功能不全之间存在正相关性， 且与其他危险因素无关。 总之，心血管危险因素和全身炎症状态以及心血管疾病和肾功能损害之间的交互作用共同增加了RA患者CVD风险。

我们的研究结果和上述研究结果基本类似， 即传统的心血管危险因素如高血压被认为是RA患者肾功能障碍的独立危险因素 ，且差异具有统计学意义。

考虑到近年来在RA疾病活动控制方面的进展以及靶向生物制剂、少肾毒性DMARDs 药物使用频率的增加， RA肾脏损害危险因素的影响权重可能变得不同，即传统 心血管危险因素可能逐渐发挥关键的作用。

RA患者继发心脑血管事件是预后不 佳的重要原因， 积极的RA病情活动控制和强化治疗可能会改善此类患者的心脑血管结局 ，降低心血管并发症和远期死亡率。

以DAS28-ESR为代表的疾病活动度和相关炎症状态是RA相关肾损害的重要危险因素之

一近年来，炎症在RA肾功能损害中的致病作用一直是争议的焦点。 对炎症性关节炎患者的两项前瞻性研究显示，关节炎的严重程度和炎症的持续时间是CKD重要的相关因素。

一项为期5年的随访研究显示，在调整传统的心血管风险因素后， RA患者与无RA者相比，仍有较高的CKD发生风险 ，慢性炎症被认为是导致RA患者CKD风险增加的主要因素之一。

一项回顾性研究表明，即使调整了经典的CKD风险因素，持续高CRP水 平仍然是RA患者发生CKD的重要风险因素。 一项日本的队列研究发现CRP 水平升高与CKD发病率之间存在紧密关联，CRP持续升高至少6个月是RA患 者发生CKD的重要危险因素。

除了CRP、ESR，一些炎症标志物， 如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子受体2的水平，也可预测肾功能的下降。 上述研究显示RA患者全身炎症的存在和肾脏疾病之间具有紧密的联系。

本文的研究结果与上述研究的结论类似， 即以DAS28-ESR为代表的疾病活动度和炎症是RA相关肾损害的重要危险因素之一。 炎症在RA患者CKD的发生发展中参与了多种机制。

首先， 先前的研究表明，在非糖尿病CKD患者中，升高的CRP水平与血压、 血糖、血脂和体重指数之间呈现剂量依赖性正相关关系。 因此，升高的CRP 水平与更高的CKD发病风险之间可能受到上述代谢因素的影响。

其次， RA患者体内长期的慢性炎症可通过诱导肾小球和肾小管间质炎症直接促进肾脏损伤。 同时，长期的慢性炎症还能导致肾脏发展为继发性淀粉样变性。

其中涉及的机制包括炎症介质介导单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞浸润导致肾小球损伤 ，同时这些细胞刺激系膜细胞增殖，导致肾组织瘢痕形成。

动物实验 中可观察到在人C反应蛋白转基因小鼠中，肾脏出现广泛的炎症， T细胞和巨噬细胞向肾小管间质浸润增加，同时促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子表达上调。 此外，炎症引起内皮细胞功能障碍导致的肾小球血流动力学改变也是CKD 发病风险增加的原因。

炎症被认为可以介导入球小动脉结构发生改变，这可能会损害自身调节系统并导致肾小球源性高血压。 有研究提出仅单次测量CRP 水平并不能准确的预测肾脏疾病的风险。

CRP为急性时相反应蛋白， 因此在某一时间点测量其水平不能完全反映整个RA病程中CRP真实水平以及与CKD 发病率之间的真正关联。 日本的一项研究在6个月内重复测量3次CRP值来试 图解决上述问题。

他们发现CRP持续升高至少6个月是RA患者发生CKD的重要危险因素。 总之，全身炎症在RA肾功能损害的致病机制中发挥重要作用 ， 严格控制全身炎症可为预防CKD的发展提供额外的好处。

然而，一项单中心横断面研究表明， RA的肾功能障碍较为常见，只与经典的心血管危险因素如高龄、血脂异常、血清尿酸水平和存在关节外疾病有关 ，与其他因素没有关联包括RA疾病活动度、持续时间以及是否使用过肾毒*药性**物等。

研究也同样显示， 肾功能损害在RA中较为常见，与年龄、高血压等传统心血管危险因素相关 ，与RA疾病活动度或严重程度无关联。

在RA和血清阴性炎症性关节炎患者中，在调整其他混杂因素的情况后， 肾功能障碍与炎症性标志物、关节炎的持续时间、DMARDs药物之间均没有关联。

尽管上述研究存在争议，但在本文研究中， 我 们发现两组患者在ESR、CRP、DAS28-ESR水平上差异具有明显的统计学意义 ，并且DAS28-ESR是RA合并CKD的危险因素。

综上所述， 年龄、合并高血压、DAS28-ESR是RA合并CKD的独立危险因素 ，差异具有统计学意义。

从本研究中绘制的ROC曲线可以看出不同指标对RA 合并CKD诊断价值的差异， 其中上述三个指标联合检测对RA患者合并CKD的 诊断价值最大，曲线下面积可达0.769 ，其后依次为年龄、DAS28-ESR和合并高血压。

对于联合检测而言，最佳截断点处的约登指数为0.433，对应的特异度为 80.0%，但敏感度仅为63.3%，因此后续仍需要扩大样本量以修正此预测模型，并进行前瞻性研究和验证。