李嘉 刘钰佩
天津市第二人民医院
病例介绍
患者穆某某，男性，61岁， 主因“间断乏力、食欲不振10年，加重伴发热、腹胀1月” 于2019年1月4日就诊于我院门诊。
患者入院前10年出现周身乏力、食欲不振，伴尿黄，查乙肝病毒标志物阳性，肝功能明显异常：谷丙转氨酶（ALT） 600 U/L。于我院门诊就诊，查HBV DNA定量107 copies/mL。给予保肝药物及短效干扰素α-1b 6 MIU ih qod抗病毒治疗，用药半年无效，停用干扰素，改予口服阿德福韦酯10 mg qd抗病毒治疗，用药3月自行停药，后未定期复查。
7年前患者再次出现乏力、食欲不振、尿黄症状，查肝功能异常（ALT 400 U/L），HBV DNA定量6.4×107 copies/mL， 诊断病毒性肝炎乙型慢性中度 。首次来我院住院治疗。给予保肝药物及恩替卡韦0.5 mg qd抗病毒治疗，好转出院。患者出院后坚持抗病毒治疗，复查肝功能恢复正常，HBV DNA阴转。
5年前患者因意外自屋顶坠落，致颈椎粉碎性骨折、高位截瘫。坚持服用恩替卡韦抗病毒治疗，但因出行不便，未定期复查。
2年前患者于门诊复查HBV DNA定量<500 copies/mL，腹部彩超提示肝硬化， 诊断乙型肝炎肝硬化 。
1月前患者无明显诱因出现乏力、食欲不振，伴间断发热、腹胀，再次入院。患者有一个弟弟死于乙肝后肝硬化、肝癌，一个妹妹患乙型肝炎肝硬化、肝癌。
入院后完善化验检查：
● 肝功能：ALT 10 U/L、谷草转氨酶（AST） 4.8 U/L、谷氨酰转肽酶（GGT） 7 U/L、总胆红素（TBIL） 11.5 μmol/L，白蛋白（Alb） 27.7 g/L；
● 凝血四项凝血酶原时间（PT） 14.5秒，凝血酶原活动度（PTA） 80%；
● 乙肝五项定量：HBsAg 1812 IU/mL、HBeAg 261 S/CO、Anti-Hbc 6.75 S/CO；HBV DNA：2.04×102 IU/mL；
● 甲胎蛋白（AFP）正常，腹部CT显示肝硬化、肝实质密度不均匀、双肾边缘毛糙、左肾囊肿、腹主动脉硬化，肝硬度15.3 kPa，声脉冲辐射力弹性成像（ARFI） F4，血常规白细胞及中性粒细胞百分比升高，C反应蛋白及降钙素原升高，尿常规可见大量红白细胞，尿培养为奇异变形菌。
病例分析
患者为中老年男性，有乙肝家族史及肝癌家族史。本人为短效干扰素、阿德福韦酯、恩替卡韦经治患者。虽应用恩替卡韦抗病毒治疗7年，但肝纤维化持续进展，已发生肝硬化。
目前复查HBV DNA：2.04×102 IU/mL，高度怀疑HBV耐药发生，应调整抗病毒治疗方案。患者因高位截瘫持续保留尿管，于院外反复多次出现泌尿系感染，多次应用抗感染治疗。入院后尿素氮（BUN） 10.2 mmol/L，血肌酐158.2 μmol/L。复查腹部CT提示双肾边缘毛糙，经抗感染治疗，肾功能有所好转，BUN 7.3 mmol/L，血肌酐87 μmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR） 81 mL/min，属正常范围内，但仍临近临界值。
考虑患者长期保留尿管，为泌尿系感染高发人群，且随年龄增长，存在较大肾损害风险，经与家属商榷后，于2019年1月7日开始服用丙酚替诺福韦（韦立德，TAF）25 mg qd抗病毒治疗。2019年2月25日患者复查化验，ALT 20 U/L，Alb 37.7 g/L，血肌酐 82 μmol/L，eGFR 86 mL/min，乙肝五项定量：HBsAg 1316 IU/mL、HBeAg 135 S/CO；HBV DNA<20 IU/mL，钙磷水平正常。
病例讨论
此病例患者为乙肝后肝硬化（Child-Pugh B）合并高位截瘫，有乙肝及肝癌家族史，先后经历了干扰素、ADV、ETV等抗HBV治疗方案。在ETV治疗7年后出现HBV DNA复阳，应考虑挽救性治疗，但留给医生的备选项少之又少。
在慢性乙型肝炎治疗的一线用药中，富马酸替诺福韦（TDF）因其强效、低耐药、妊娠安全性较好而在临床中广泛应用。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》及美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）均推荐TDF为慢性乙型肝炎治疗的首选用药。但TDF长期应用有引起肾功能损伤、骨密度降低等副作用，故而限制了它在HBV感染者中的应用。
TAF与TDF同为替诺福韦的口服前药。TAF在肠道和血浆中稳定性高且浓度低，TAF给药后替诺福韦在全身血浆中的平均暴露量降低89%。血液中暴露的替诺福韦经由循环进入肾小管的量也大幅度降低，因此提高了TAF的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损伤而发生骨密度降低的风险。故与TDF相比，TAF应用较小的剂量就能达到同样的抗病毒效力，并且减少了肾功能损伤、骨密度降低等副作用的发生率。因而，AASLD及EASL制订的慢性乙型肝炎防治指南已经将TAF列为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。
患者加用TAF后HBsAg、HBeAg、HBV DNA均迅速下降，这充分体现了TAF强效抑制病毒、降低HBsAg及HBeAg的能力。另监测患者肌酐水平持续正常，证明了TAF对肾脏的安全性。TAF在中国乙肝患者中的临床III期研究数据表明：接受TAF治疗与接受TDF治疗的患者病毒学应答率相当，且安全性和有效性高于TDF组患者。