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骨缺陷修复技术从简单器械固定发展到活体组织重建，从功能替代发展到永久性再生修复，目前，骨移植已成为仅次于输血的第二大移植手术，而人工骨移植为骨缺损的修复带来了巨大的希望。近日，来自 中南大学的帅词俊、潘灏教授团队 进行了结构和功能自适应人造骨：材料、制造和特性的相关综述。 研究成果以“Structural and Functional Adaptive Artificial Bone: Materials, Fabrications, and Properties”为题于2023年03月06日发表在《Adv. Funct. Mater》上。
为了修复骨缺损 ， 人工骨必须具有良好的生物学特性和足够的力学性能，同时还应该具有与骨缺损部位相匹配的形状和相连的多孔结构 。针对人工骨的结构和性能要求，本综述系统分析了人工骨移植所面临的三大挑战，并讨论了目前解决这些问题的方法和策略。
1、需要开发一种兼具生物和机械性能的骨支架材料
2、需要实现骨支架个体形状和多级孔隙结构的可控制造
3、需要实现从人造结构到生物结构的转化
骨支架架构和性能要求
图1 骨支架的结构和性能要求
骨缺损修复和功能重建，特别是由感染、创伤、先天性骨病和骨肿瘤引起的大面积骨缺损，是目前研究的重点方向。目前，骨缺损组织的再生与重建已成为人们迫切需求， 人工骨的出现为骨缺损的修复带来了巨大的希望。改变了过去传统创伤修复模式，可以用有限组织细胞修复大面积的组织缺损 ，并根据需要进行塑形，达到理想的形状，为实现创伤修复和生物重建提供了理论和方法。 对人工骨的要求主要包括两个方面：在结构方面 ， 要求其具有与缺损部位相匹配的个性化形状和相互连接的微孔结构，便于骨组织和血管生长。 在性能方面， 它需要有足够的机械性能来支持缺损部位，以及显著的生物性能来促进骨再生。
挑战一：开发同时具有机械和生物特性的骨支架材料
图2 纳米陶瓷人工骨。纳米结晶
图3 低维纳米材料可分为三类
首先， 开发一种同时具有生物和机械性能的骨支架材料尤为迫切。当支架移植到人体后，骨架材料将与细胞和组织接触并相互作用，影响组织的生物特性。 此外，骨支架性能在一定程度上是由其材料性能决定的。因此，选择合适的骨棚架材料对于制造理想棚架是非常重要的。目前，这些材料主要包括生物金属、生物动力和生物聚合物。生物金属，包括不锈钢和钛合金，具有出色的机械性能和塑形韧性，但会引起一些并发症，容易释放有毒金属离子等。生物陶瓷，包括羟基磷灰石（HAP）和磷酸三钙（TCP），具有很好的生物活性、生物相容性和骨传导性，但主要问题是其强度差和韧性低。生物聚合物，包括聚(L-lactide)(PLLA)和聚(ε-caprolactone)(PCL)，具有良好的生物安全性、生物降解性和成型性，但其强度不够，且其降解产物为酸性，容易引起无菌性炎症反应。
挑战二：单一形状和多级微孔结构的综合制造
图4 通过不同方法制造的支架孔隙结构
图5 通过不同的方法用增材制造法制造个性化的人工骨支架
图6 具有不同反应方式的形状记忆支架机制
其次， 实现骨支架个性化形状和多级孔隙结构的可控制造是非常必要的。为了满足修复要求，人工骨必须具有适合细胞繁殖的多级微孔结构，有利于植入物的扩散，由于其在控制营养物质运输和细胞行为方面的出色能力，有利于植入物-组织整合和骨再生。
微孔的大小、数量、形状和分布应满足各种组织生长的需要。例如，尺寸为150-800 μm的微孔可以为营养输送和代谢物排出提供通道，促进新组织的生长。尺寸为40-100 μm的微孔有利于非矿化组织的生长，而尺寸为10-100 μm的微孔促进毛细血管的生长以促进营养交换和废物排泄。纳米级的孔隙可以提供更大的比表面积和更多的活性目标，引导细胞核和蛋白质的吸附，以产生有利的细胞反应。此外，人工骨的形状取决于病人骨缺损部位的解剖结构。由于不同患者的骨缺损部位不同，同一部位的大小和形状也不同，因此人工骨的制作必须因人而异，因病而异。 这就要求人工骨的制作技术不仅要能制作出相互连接的多孔结构。而且还要实现个体化形状的精确制造。
挑战三：从人造结构到生物结构的转变
图7 BCF加速了PLLA骨支架的降解
图8 钙硅基陶瓷及其对细胞和骨再生的影响
图9 应用外部物理刺激进行干细胞分化
图10 促进骨缺损修复的常用方法
第三，要实现人工骨从人工结构向生物结构的转化。 人工骨向生物骨的转化是通过人工骨降解、干细胞成骨差异和新骨形成的过程实现，需要其降解速度与新骨生长速度相一致。如果降解速度过快，导致人工骨力学性能下降过快，不能在降解过程中提供结构支持。如果降解速度过慢，则骨生长不良，阻碍了新骨的再生 。
骨修复的本质是干细胞定向分化为成骨细胞。间充质干细胞（MSCS）是研究干细胞定向分化最常用的细胞。一方面，它们具有多向分化潜能，可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞等。另一方面，它们具有体外容易获得、体外培养快速扩增、多次亚培养后生物特性难以改变、诱导成骨细胞后组织修复能力强等特点。目前，生长因子作为活性子体主要用于诱导干细胞的成骨分化。然而，价格不仅昂贵，而且半衰期非常短。因此，很难通过现有的方法来维持细胞的稳定生长、增殖和分化。
人工骨的要求主要包括两个方面：在结构方面，要求具有个性化的外部形状，与缺损部位相匹配，内部有相互连接的微孔结构，便于骨组织和血管生长。在性能方面，要求具有良好的机械性能，为缺损部位提供结构上的支持，同时具有优良的生物性能，以保证人体安全。针对这两个要求，本文从三个方面总结了结构和功能自适应人工骨的研究进展：开发具有生物和力学性能的支架材料，制造具有独立形状和多级孔隙结构的骨支架，人工骨从人造结构向生物结构的转化。
人工骨移植在骨缺损修复中表现出巨大的临床应用潜力，它可以克服自体骨和异体骨移植的缺点。尽管取得了很多进展，但人工骨从研究到临床应用仍有很长的路要走。未来的研究预计将集中在以下几个方面。
1、血管再生在骨和软骨的再生中也起着重要的作用。如何在促进人工骨成骨的同时提高血管化的程度，将是一个重大的挑战。
2、细菌感染是骨移植中最麻烦的问题之一，通常导致骨缺损修复的失败。如何在移植后预防感染而不产生细胞毒副作用，将成为未来的一个热点。
3、实现理想的人工骨支架有很多方面，如何优化结构和性能，使其与靶组织的性能相匹配，从而达到患者的特定应用是一个复杂的过程，需要大量的研究。
4、人工骨临床应用的成功和安全性需要在临床实践中得到证实。建议进行分项临床试验，以确定人工骨的安全性和骨再生的效果。
总之，损伤与修复、再生一直是人类无限追求和不断探索的世界性难题。人们迫切希望骨缺陷修复能从简单的器械固定发展到活体组织重建，从功能替代发展到永久的再生修复。人工骨移植消除了传统治疗方法中 "以伤补伤 "对供体数量的依赖，降低了免疫排斥和疾病转归的风险，大大减轻了患者的身心痛苦，为骨缺损的治疗和修复开辟了新的途径。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/adfm.202214726
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