导读
《TOP特约评论》栏目立足于癫痫领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在更好的传递癫痫领域最新学术动态、服务国内患者，助力领域发展。
本期《TOP特约评论》，我们邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院 康慧聪医生及陆军军医大学新桥医院 杨梅华医生针对一篇探讨癫痫遗传学进展的文章进行点评。
TOP特约评论员
专家按姓氏拼音为序
近年来，随着对遗传学的认知不断增加，多种遗传技术被用于癫痫患者的遗传诊断，如下一代测序技术。这些技术的发展将有利于明确癫痫病因，提高个体化诊疗水平。
癫痫在婴儿期和老年期更常见，尤其是遗传性癫痫，约占30%。癫痫遗传学大多涉及神经元离子通道亚基、编码不同蛋白质的基因。目前已有多种遗传技术用于癫痫诊断，这些先进的技术产生了大量的新数据，但都有一定的局限性。关键是要提供一个全面的视角，以利于临床医生合理使用数据，提高个性化治疗策略制定的能力。
那么，目前已有哪些遗传技术呢？
Array-CGH和其他细胞遗传学技术
➤ 微阵列比较基因组杂交（Array-CGH）能够检测到常规核型中看不到的基因组微缺失和微复制，还能够确定发生变化的基因组区域，提高了基因型与表型的相关性，尤其适用于存在畸形、先天性异常和其他神经精神病学特征的情况下。
➤ 荧光原位杂交（FISH）是为可疑的微缺失综合征/重复而保留的，以更好地表征其他技术所识别的染色体异常。
➤ MLPA（多重连接依赖探针扩增）被用来识别基因的缺失或复制，例如在一些SCN1A（钠离子通道α1亚基基因）相关癫痫患者中观察到的缺失或复制。
下一代测序（NGS）技术
➤ 下一代测序技术能够快速、经济有效地对多个基因进行测序，包括可以同时测序大量的DN*片A**段的多种技术，适用于怀疑为单基因缺陷（有多个基因涉及无多器官功能障碍或任何畸形）的情况。
➤ 全外显子测序（WES）分析已确定的基因变异的范围，然后与分布在一般人群中的多态性（非致病性）变异进行比较，以确定可能的致病变异。
➤ 全基因组测序（WGS）面临的挑战在于解释检测到的变异并预测其致病性，且该技术并不能检测到所有临床相关的突变，如与基因组非编码部分相关的突变。
表1 针对癫痫患者的诊断测试
NGS的应用带来哪些新发现？
NGS技术的广泛应用加速了对罕见单基因癫痫和儿童癫痫性脑病的新基因的鉴定。如SCN1A基因的新突变常见于Dravet综合征，错义突变在GEFS+（全面性癫痫伴热性惊厥附加症）中最常见，SCN2A（钠离子通道α2亚基基因）突变表型谱从良性婴儿惊厥到严重癫痫性脑病不等，SCN8A（钠离子通道α8亚基基因）突变与癫痫性脑病与精神发育迟滞有关，γ-氨基丁酸（γ-GABA）基因与某些特发性癫痫综合征（如儿童失神癫痫）有关。
遗传学的发展给临床管理带来哪些启示？
一旦充分了解了癫痫的遗传结构和遗传方式，可进行遗传咨询（图1）。例如，PCDH19突变患者的亲属复发的风险与携带SCN1A突变的Dravet综合征患者的风险大不相同。因此，即使基因功能和作用尚未完全清晰，也必须考虑针对患者及亲属的遗传诊断。
图1 遗传性癫痫的诊断方法举例
此外，与非进展性病程相关的致病基因缺陷的发现，可能会针对进展性疾病的进一步诊断研究，以避免不必要的调查和不恰当的选择，这对于实现精准药物治疗很关键。精准药物治疗：重点是逆转或绕过特定基因突变的病理生理效应，如：
➤ SCN1A突变导致的Dravet综合征，若使用卡马西平、苯妥英等钠离子通道阻滞剂则会加重，因此应避免使用这些药物。
➤ Glut1（葡萄糖转运子1）缺乏综合征的具体治疗方法是生酮饮食。经生酮饮食治疗的儿童中有38%-100%无癫痫发作或癫痫发作减少。
➤ 其他：由ALDH7A1基因突变引起的吡哆醇依赖性癫痫，可每日服用大剂量的维生素B6。TSC（结节性硬化症）1/TSC2基因突变导致的结节性硬化症，可采用雷帕霉素治疗。
表2 遗传性癫痫精准药物治疗
结论
过去20年，分子遗传技术已取得了巨大的进展。尽管离子通道基因与癫痫最为相关，但也发现了其他与复杂发育性癫痫相关的基因，提示多种分子通路的突变可致病。
遗传学的发现有望为个体化治疗提供新的途径，不仅仅是儿童还有成人，能够通过精准的药物治疗和专门的生殖咨询获得有益的效果。未来，可能还需要通过跨学科、国际协作的方法，将基础研究与临床研究结合起来。
医脉通编译自：Orsini A, et al. Recent advances in epilepsy genetics. Neurosci Lett. 2018 Feb 22;667:4-9.
TOP特约评论
专家按姓氏首字母排序，排名不分先后
癫痫遗传学是快速进展的学科领域，本文阐述了癫痫的遗传学检测技术及结论性发现。由于不同癫痫及综合征的遗传学特征异质性强，癫痫遗传学检测技术的优缺点及选择困扰着临床医生，导致国内癫痫遗传学研究滞后。
该评论告诉我们：针对伴有畸形、先天异常等特征时可考虑微阵列比较基因组杂交等技术；对于具有单基因缺陷所致的临床特征性表现的患者可考虑经济有效的目标基因测序技术：针对现有遗传学研究结论不一致的多种癫痫综合征均可考虑全外显子测序技术以发现更多新发突变；全基因组测序技术可广泛筛查癫痫的遗传学病因但对其结果的比对及解读是目前面临的巨大挑战。
Dravet综合征与SCN1A基因关联性及对抗癫痫药物选择的指导印证了癫痫遗传学的广泛前景，癫痫遗传学引领了精准医疗的新时代，癫痫临床表型、治疗选择与遗传学特征的对应关联正被准确揭秘。
专家简介
康慧聪，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科副主任医师，副教授。2008年毕业于华中科技大学同济医学院获神经病学博士学位。现任武汉市医学会神经病学分会癫痫学组委员兼秘书、湖北省抗癫痫学会理事、湖北省病理生理学会神经系统疾病专业委员会青年委员兼秘书、中国医师协会委员。2012年2月至8月赴日本金泽医科大学生理学系研修，2017年10月至2018年12月于美国加州大学旧金山分校癫痫中心、老龄与记忆中心访问学者。主要研究方向为癫痫、快速进展性痴呆及帕金森病。主持国家自然科学基金青年基金项目1项，湖北省自然科学基金项目1项。在国内外权威期刊发表论文20余篇（SCI 5篇（最高影响因子6.018））。
流行病学研究表明，全世界约有4000万至5000万人患有癫痫。从人群分布看，主要集中在生命的早期和晚期阶段，即婴幼儿和老年人中更为常见，2岁以下儿童的发病率约为7/10000。和遗传相关的癫痫占普通人群超过0.4%，占所有癫痫患者的30%或更多。本文系统地总结了目前各类遗传技术应用于癫痫诊断、治疗及遗传学咨询的作用，提供一个全面的视角，从而为对患者实施精准治疗的个性化策略提供可能。
在过去的二十多年里，分子基因技术的发展取得了巨大的进步，对于癫痫，虽然离子通道是基因家族中最常见的致病相关基因，占据已知遗传性癫痫的较大比例，这种观点不断演化，而其他基因也逐渐与复杂的发育性癫痫逐渐紧密联系了起来，甚至是非编码核苷酸重复扩展亦可导致肌阵挛癫痫发生，揭示了突变对调节细胞膜的各种分子通路的影响和致病作用，包括兴奋性、突触可塑性、突触前神经递质释放、突触后受体、转运体、细胞代谢以及早期大脑发育的许多形成步骤。其中一些发现正在实验室研究和验证阶段，这可能为个性化开辟新的途径。
在治疗方案的选择，不仅对儿童，而且对成人患者都有可能产生有益的影响。一些基因突变已能确定性采取针对*药性**物治疗，如KCNQ2突变，功能缺失型引发的癫痫性脑病，可采用像奥卡西平、拉莫三秦等钠通道阻滞剂，而SCN1A突变，功能获得型，则避免使用钠通道阻滞剂 ，选择司替戊醇 、氟苯丙胺等药物。对于SLC2A1 (GLUT1)突变， 功能缺失型，则使用生酮治疗最佳。TSC1、TSC2导致的结节性硬化症则选择依维莫司和西罗莫司进行针对性mTOR通路抑制。同时通过基因检测可识别特定的生育缺陷。
目前我中心对癫痫样本主要实施是家系全外显子/基因组测序+CNV，必要时行MLPA（多重连接依赖探针扩增）及一代sanger法验证，能够较全面地了解患者遗传学情况，从目前测得数据分析，阳性率在48%左右，高于常规的30%左右，分析其原因：一是可能与选择的送检样本有关，即疑诊的癫痫类型与推测的基因突变吻合率较高；二是与检测方法有关，进行了较为全面的遗传学检测手段及多种方法的联合，弥补了单一检测技术的相对缺陷。
此外，这种不断增长的知识导致了针对特定药物的新药设计，或对特定作用的突变蛋白，直至基因替代治疗，当然这还有很长的路要走。国内廖卫平教授领头的CAAE精准医学专业委员会近期启动了“中国癫痫基因1.0项目”有望推动检测技术进一步在癫痫临床的应用和治疗，为后期的研究实现跨学科、跨中心甚至是国际合作奠定基础。
专家简介
杨梅华，陆军军医大学新桥医院癫痫专病医生，神经病学博士，神经电生理Unit负责人，毕业于第三军医大学。美国Saint Louis 华盛癫痫顿大学医学院癫痫中心访问学者(2013.1-2014.6)，担任中国抗癫痫协会青年委员会委员、中国抗癫痫协会脑电图及电生理分会常务委员、中国抗癫痫协会SEEG与脑定位学首届委员会委员、中华医学会神经外科学分会神经电生理监测学组委员、《癫痫与神经电生理学杂志》新一届编委会委员、重庆市抗癫痫协会脑电图分会副会长。主持国家自然科学基金1项, 发表国内外论文20余篇。
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