撰文 | xiao xia
丝氨酸/苏氨酸激酶AKT是PI3K-PTEN-AKT-mTOR信号通路的关键分子。致癌基因PIK3CA和AKT1以及肿瘤抑制基因PTEN的突变通过激活AKT激酶和下游mTOR激酶复合物来启动癌症的发展。
遗传学研究表明，PTEN突变引发的肿瘤依赖于PI3K和AKT1。在多基因工程小鼠模型系统中，靶向PI3K-PTEN-AKT-mTOR信号通路上的激酶可抑制由上述任何癌症驱动基因引起的肿瘤生长。
将这些发现转化为有效的癌症治疗是当务之急，因为PI3K-PTEN-AKT-mTOR信号通路可能是人类癌症中最常见的激活驱动通路。然而，PIK3CA突变型肿瘤的生长依赖于PI3Ka，在PTEN驱动突变的情况下，人们通常会选择性抑制PI3Ka，但这又会激活其他激酶，导致选择性*制剂抑**的疗效降低。因此，尽管PI3K*制剂抑**对PIK3CA突变型癌症有用，但PI3K*制剂抑**对PTEN突变型癌症的选择性靶向治疗却更具挑战性。
近日，西奈山伊坎医学院癌症研究所的研究团队在 Cancer Discovery 期刊发表了题为： AKT degradation selectively inhibits the growth of PI3K/PTEN pathway mutant cancers with wild type KRAS and BRAF by destabilizing Aurora kinase B 的研究论文。
研究团队利用肿瘤细胞系鉴定了一种 新型AKT降解物—— MS21 。在突变的PI3K/PTEN通路中，AKT降解比AKT激酶抑制更能持久地抑制肿瘤细胞生长。泛癌分析发现，19%的病例存在PI3K/PTEN通路突变，提示AKT降解剂治疗可使这些癌症患者受益。
为了开发有效的双功能杂化AKT小分子降解剂，研究团队评估了三种AKT*制剂抑**对AKT蛋白水平的影响，确定了招募VHL E3连接酶的MS21作为先导化合物，而竞争性结合分析也表明了MS21是一种高结合亲和力的AKT靶向降解剂。
接下来，研究团队评估了MS21对肿瘤细胞系的影响，确定了AKT通路如何调控极光激酶B （AURKB）蛋白（一种对细胞分裂至关重要的蛋白）。他们使用MS21分别处理PTEN突变的前列腺癌细胞系和PIK3CA突变的HER2阳性乳腺癌细胞系。结果显示，与影响AURKB的蛋白相比, MS21使AURKB的mRNA增加了两倍，表明AURKB蛋白的消耗增多。进一步研究发现AKT直接磷酸化了AURKB的苏氨酸73位点，表明PI3K/AKT在蛋白水平上调控AURKB的可能性。
在大多数KRAS或BRAF突变细胞中，MS21无法有效降解AKT。于是研究团队使用MS21联合MEK*制剂抑**来评估它们对MS21耐药细胞系的影响。结果表明，MEK抑制增加了AKT的磷酸化，并促进了MS21对AKT的降解。另外，降解耐药品系与低AKT磷酸化、野生型PI3K/PTEN状态和KRAS/BRAF突变有关。
最后，通过对38种不同细胞系MS21抑制细胞生长的能力的检测，研究团队发现，MS21抑制了18种没有RAS通路突变的PI3K/PTEN通路突变细胞系中的17种的生长。重要的是，MS21在抑制PI3K/PTEN通路突变的肿瘤细胞系方面比目前常规使用的AKT*制剂抑**AZD5363表现出更优的效果。
总的来说，该研究提供了稳健的证据来支持MS21在降解AKT方面的效果，还揭示了一种新的AKT底物磷酸化蛋白AURKB，为临床开发用于治疗广泛致癌基因突变患者的新型AKT降解剂奠定了坚实的基础。
论文链接：
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/07/20/2159-8290.CD-20-0815