药物开发总是伴随着出错的高风险。一项普遍引用的统计数据是 90% 的项目在临床试验阶段失败，主要是因为缺乏临床疗效。
仅在美国每年就有数千项研究注册，因此在我们编制这份清单时，每年都会有大量令人失望的结果可供选择。为了缩小范围，我们筛选了伤亡人员，以确定产生重大影响的故障。
这种影响可能会影响患者，例如，如果没有针对失败药物靶向的疾病的批准疗法。如果药物开发商在项目上投入巨资或过度依赖阳性结果，这也可能取决于药物开发商。这可能是对探索性机制的首次重大解读，也可能是已建立的药物类别向新领域的转变。
2021 年临床试验失败，但与往年的一个明显区别是 COVID-19 领域的数量非常多——这不足为奇，因为随着大流行的严重性变得明显，该行业的研发引擎在 2020 年投入使用.
今年的目录还包括艾滋病毒疫苗和治疗癌症和神经退行性疾病的药物，这些都是众所周知的难以破解的难题，涵盖了从小型生物技术公司到大型制药集团的一系列公司。免疫/炎症性疾病突出，占前 10 名中的三个，名单涵盖小分子、抗体和其他生物制剂、反义寡核苷酸和疫苗。
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强生的 Ad26.Mos4.HIV 疫苗
Ad26.Mos4.HIV 疫苗适应症： HIV赞助商：强生公司、美国国立卫生研究院、比尔和梅琳达盖茨基金会
就像2020 年一样，去年也出现了另一次失败的 HIV 疫苗临床试验，这使人们希望通过干预措施保护全球数百万人面临病毒感染风险的希望破灭。
2021 年，轮到强生公司报告其 Ad26.Mos4.HIV 疫苗令人失望的数据，该疫苗使用与该公司的 COVID-19 疫苗相同的腺病毒技术，并针对四种 HIV 抗原。
这项名为 Imbokodo 的 2b 期研究在南部非洲招募了 2,600 名艾滋病毒感染风险极高的女性。一年内接种四剂疫苗被证明是安全的，但与安慰剂注射相比，该疫苗无法达到将 HIV 传播减少 50% 的主要终点。
疗效远低于该标记，在两年的随访后约为 25%，这在统计学上没有显着差异，因此试验终止。分析显示，安慰剂组有 63 例，疫苗组有 51 例。
然而，强生在这一领域的希望还没有结束，因为在第三阶段 Mosaico HIV 研究中仍在测试不同版本的疫苗，该研究正在美洲招募男男*行为性**者和跨性别者和欧洲。
强生表示，疫苗配方的差异以及在世界不同地区传播的 HIV 形式的差异导致了继续进行的决定，该公司预计该研究将在 2024 年取得结果。
几十年来，研究人员一直在尝试开发一种 HIV 疫苗，但没有成功。HIV因其多样性和变异倾向而臭名昭著，这已经使治疗该病毒变得困难。疫苗开发也面临同样的挑战。
最新的阴性结果是在 2020 年涉及 ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E 的另一个阴性结果，这是一种由葛兰素史克和赛诺菲开发的双组分疫苗。
这项名为 HVTN 702 的研究在大约 5,400 名 18 至 35 岁的性活跃男性和女性中测试了这种组合，但尽管在泰国早期的较小试验中显示出 31% 的有效性，但也无法减少传播。
虽然强生针对 HIV 疫苗的腺病毒方法看起来可能会失败，但辉瑞-BioNTech 和 Moderna 公司针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗的成功提高了人们对以同样方式应对 HIV 的机会的期望。
Moderna 是这里的先行者，因为它在 1 月份开始在 56 名受试者的 IAVI G002 研究中招募第一批健康志愿者，该研究部分由比尔和梅琳达盖茨基金会资助。
该疫苗基于非营利组织 IAVI 和 Scripps Research 的研究人员发现的 HIV 特异性抗原，这些抗原已经在概念验证试验中以蛋白质形式进行了测试。
总部位于马萨诸塞州剑桥的 Moderna 及其合作伙伴表示，使用 mRNA 可能会将疫苗开发时间缩短“数年”。让我们希望他们是对的。
GSK-Merck KGaA 的 bintrafusp alfa
Bintrafusp alfa适应症：多发性实体瘤赞助商： Merck KGaA-GSK
2019 年，葛兰素史克与默克公司签署了一项价值 42 亿美元的 bintrafusp alfa 协议，该协议是一种结合抗 PD-L1 和 TGF β 抑制的双功能融合蛋白，葛兰素史克公司认为它需要管道提升。该疗法曾被宣传为默克公司 170 亿美元的重磅*弹炸** Keytruda (pembrolizumab) 的未来竞争对手。
两年后，这场赌博被证明是灾难性的。2021 年 1 月，该药物出现问题的迹象首次出现，当时它在INTR@PID Lung 037试验中未能超过 Keytruda，该试验招募了 PD-L1 生物标志物高表达的 4 期非小细胞肺癌患者。
几周后出现了第二次挫折，当时 bintrafusp alfa 在INTR@PID BTC 047试验中未能实现目标，将其与 Keytruda 作为胆道癌 (BTC) 的二线治疗药物进行了对比，使快速监管途径的希望破灭批准该药物。
Merck KGaA 和 GSK 表示，有一些疗效迹象使他们对 2/3 INTR@PID BTC 055研究的积极结果充满希望，该研究正在测试 bintrafusp alfa 作为 BTC 化疗的一线选择，但八月熄火，使合伙企业化为灰烬。
葛兰素史克（GSK）在下个月交还了该药物的权利，并且不再将其列为默克（Merck）研发管道中的一个活跃项目，默克当时表示，该药物增强了对 TGF-β 通路在癌症中作用的理解。
事实证明，葛兰素史克仅预付了 3 亿欧元（约 3.4 亿美元）以获得 bintrafusp alfa 的权利，而且该计划的进展还不足以让那些巨额的里程碑付款启动，但对公司的影响超越了财务。
这家总部位于英国的制药商一直在努力建立一条管道，据其承认，该管道落后于一些同行，并且一直面临激进投资者寻求领导层变动的批评。
除此之外，研发负责人 Hal Barron 医学博士是葛兰素史克过去几年管道建设工作的架构师，包括 bintrafusp alfa 交易以及针对 TIGIT、PVRIG 和 CD96 的细胞疗法和药物的摆动，他将在今年晚些时候离开公司一年前，大部分努力将取得成果。
托尼·伍德 (Tony Wood) 将负责完成这项工作，他在辉瑞 (Pfizer) 工作了 25 年，然后于 2017 年离开加入葛兰素史克 (GSK)，并于 1 月被任命为候任首席科学官。
葛兰素史克（GSK）指出，它乐观地预测，带状疱疹疫苗 Shingrix 和新的抗癌药物Jemperli（dostarlimab）和Blenrep（belantamab mafodotin）等药物将在未来几年保持增长并实现 200 亿英镑的销售额。 2031. 然而，毫无疑问，bintrafusp alfa 的损失给公司的计划带来了一个漏洞。
当地时间2022年2月18日，俄罗斯加里宁格勒
COVID-19 疫苗和疗法
COVID-19 疫苗和疗法适应症： COVID-19赞助商：多个
COVID-19 大流行揭示了生物制药研发在大规模动员时的有效性，但同样暴露了药物开发的高风险性质。
巨大的努力产生了令人印象深刻的 COVID-19 疫苗清单，涵盖了一系列技术——从传统的减毒活病毒和基于蛋白质的疫苗到尖端的 mRNA 产品——以及一系列小分子和抗体药物已被证明可以减轻病毒对患者的影响，使他们远离医院并增加他们的生存几率。
但对于每一次成功，都有多次失败，其中许多项目在 2021 年到期。有太多无法深入介绍，但这里有一些去年被搁置并成为头条新闻的主要候选人。
CureVac 凭借其基于 mRNA 的 CVnCoV 加入 COVID-19 疫苗公司行列的希望破灭了，因为它在 40,000 名患者的 3 期试验中提供了相当微薄的 48% 的保护效率。该公司随后撤回了上市许可申请，搁置了这一计划，并与葛兰素史克联手开发第二代 mRNA 疫苗。
今年早些时候，业内顶级疫苗公司之一默克公司（Merck & Co.）发布了基于复制病毒的V590 和 V591候选疫苗的早期临床数据乏善可陈，并决定将注意力转向 COVID-19 疗法，包括与 Ridgeback Biotherapeutics 合作的抗病毒药物莫努匹韦。
在 COVID-19 疫苗问世之前，人们寄希望于使用从 COVID-19 康复患者身上回收的恢复期血浆。早期的试验令人失望，但 CSL Behring 和武田 (Takeda) 合作在 2020 年启动了一项关于集中水平的恢复期 COVID-19 抗体的 3 期研究。去年的结果是一个失误，意味着联盟的终结。
单克隆抗体已成为 COVID-19 范围内的重要治疗选择，最初用于中度至重度疾病，后来用于较温和的形式。有些进入聚光灯只是为了逐渐消失——比如礼来的 bamlanivimab/etesevimab 和 Regeneron 的 casirivimab/imdevimab——因为 omicron 变体剥夺了它们的功效，被更新的候选药物所取代。其中包括 GSK-Vir Biotechnology 的用于轻度疾病的 Xevudy（sotrovimab）和阿斯利康（AstraZeneca）的 Evusheld（tixagevimab/cilgavimab），这是 FDA 批准的第一个用于预防 SARS-CoV-2感染的药物。
其他抗体试验遇到了麻烦，包括 Evusheld 在 STORM CHASER 研究中用于预防最近暴露于 SARS-CoV-2 的人群中出现症状性 COVID-19 的研究、CytoDyn 的leronlimab在机械通气的危重 COVID-19 患者中的研究，以及Brii Biosciences 的BRII-196 和 BRII-198以及 GSK-Vir 的otilimab用于住院患者。
2021 年 COVID-19 的另一个成功案例是出现了用于门诊患者的口服抗病毒药物——辉瑞的 Paxlovid 和默克的 Lagevrio（莫努匹拉韦）——但罗氏和 Atea Pharmaceuticals 在其候选AT-527的 2 期研究中取得了令人失望的结果。尽管如此，该药物仍进入了第三阶段，尽管罗氏已退出合作伙伴关系，并已支付 3.5 亿美元的预付款以在 2020 年参与。
其他治疗方法去年遭遇挫折，包括 Molecular Partners-Novartis 的 DARPin ensovibep，这是一种旨在与病毒受体结合域的三个部分结合并降低可能限制常规抗体有效性的逃逸突变风险的分子。它在 COVID-19 住院患者的 3 期试验中失败，但今年早些时候，当它在 2b 期研究中显示对非住院患者有效时，对合作伙伴来说有更好的消息。
Angion Biomedica 的抗纤维化药物 ANG-3777、Laurent Pharma 的口服维甲酸 LAU-7b、Redhill Biopharma 的 SK2 *制剂抑** opaganib、Theravance 的 pan-JAK *制剂抑** nezulcitinib、罗氏的 IL-22 靶向融合蛋白 efmarodocokin alfa 和 Apellis 的中期试验也失败了' 聚乙二醇化合成环肽 APL-9 等。
加拉帕戈斯-吉利德的 GLPG3970
GLPG3970适应症：类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎赞助商： Galapagos-Gilead Sciences
事实证明，2021 年对于加拉帕戈斯群岛及其战略合作伙伴吉利德科学公司来说又是一个麻烦不断的一年，两项失败的临床试验增加了他们在 2019 年大张旗鼓地宣布的规模达 51 亿美元的研发联盟带来的一连串坏消息。
在 SIK 2/3 *制剂抑**GLPG3970在一对 2a 期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中未能达标后，我们选择将其列为头条新闻，将该项目送回临床前阶段，但同样可能导致自粘蛋白*制剂抑**ziritaxestat用于特发性肺纤维化，在第 3 期破产后被放弃。
GLPG3970 淘汰了 ziritaxestat，因为它是加拉帕戈斯备受关注的 Toledo 计划的主要候选药物，该计划旨在用 SIK 靶向药物治疗广泛的自身免疫性疾病。
它也被称为比利时生物技术公司在该联盟一系列令人失望之后获得重大管道胜利的最佳机会，包括用于治疗骨关节炎的 ziritaxestat 和 ADAMTS-5*制剂抑** GLPG1972 的阴性临床读数以及放弃寻求美国批准的努力的决定用于 JAK *制剂抑** Jyseleca (filgotinib)。
与此同时，另一种 Toledo 药物——泛 SIK *制剂抑** GLPG3312——在 1 期试验后也因未公开的原因而被放弃，尽管 Galapagos 指出 GLPG390 的“更合适的药理学特征”。
事实证明，在类风湿性关节炎的 LADYBUG 试验和溃疡性结肠炎的 SEA TURTLE 试验中，GLPG3970 无法击败安慰剂。一项小型银屑病研究中的适度疗效不足以使该药物保持开发——尽管加拉帕戈斯认为数据令人鼓舞，足以坚持 SIK 计划。
Jefferies 分析师表示，当时 GLPG3690 受到毒性的阻碍，这些毒性阻止了 Galapagos 提高剂量以提高疗效，因此该公司选择在临床前开发中转向两种备用化合物。
GLP4876 和 GLP4605 来自不同的化学家族，可能会回避这些耐受性问题，并且都计划在今年开始临床测试。
去年，Galapagos 有了更好的消息，其口服 TYK2 *制剂抑** GLPG3667 用于治疗银屑病——尽管该药物仍处于早期开发阶段，正在追赶百时美施贵宝的 deucravacitinib。后者已向 FDA 申请批准，数据显示它优于安进（Amgen）畅销的口服疗法 Otezla（阿普斯特）。
Galapagos 正在继续使用 TYK2 药物，但目前尚不清楚该公司是否拥有能够与 deucravacitinib 以及 Nimbus Therapeutics 和 Ventyx Biosciences 临床开发中的竞争对手药物竞争的化合物。
该公司将需要 TYK2 和 SIK 候选人的令人印象深刻的结果，如果它希望为吉利德联盟重建积极情绪并提高选择加入这两个项目的希望。
吉利德似乎已经在寻找其他地方来建立其管道，在 2020 年以 210 亿美元收购癌症生物技术公司Immunomedics 。
百健（Biogen）公司的 gosuranemab
Gosuranemab适应症：阿尔茨海默病赞助商： Biogen
百健（Biogen）公司在淀粉样蛋白靶向药物 Aduhelm 方面有据可查的问题并不是该公司去年在阿尔茨海默病方面抱负的唯一挫折。
6 月，该公司的抗 tau 抗体 gosuranemab（2017 年从 Bristol Myers Squibb 以 3 亿美元的预付款授权）在 2 期 TANGO 试验中失败，并迅速被罐装。这一挫折增加了越来越多的失败试验，这些试验涉及针对 tau 的药物，tau 是一种在阿尔茨海默病患者大脑中形成特征“缠结”的蛋白质。
该研究的乐观理由为零，其中包括 654 名因阿尔茨海默氏症或轻度疾病而患有轻度认知障碍的受试者。患者每 4 周接受三剂 gosuranemab 或安慰剂中的一种。
主要结果指标是第 78 周时痴呆的临床进展，gosuranemab（也称为 BIIB092）在该终点上未能超过安慰剂，而在包括认知功能障碍和日常生活活动在内的次要指标上则全面失败。
尽管脑脊液 (CSF) 中的 tau 水平降低，但仍缺乏临床疗效，这让人怀疑 tau 可能跟随淀粉样蛋白成为潜在的阿尔茨海默氏症治疗的墓地。
该抗体在早期对另一种神经退行性疾病进行性核上性麻痹 (PSP) 患者的试验中也无效。
失败的试验是在 2020 年报告的 2 期 TAURIEL 研究中，罗氏和 AC Immune 的抗 tau 抗体semorinemab的结果同样令人失望，尽管该候选药物仍在关键的 LAURIET 试验中进行开发。
在 TANGO 中，gosuranemab 无法显示对使用 tau-PET 扫描测量的大脑缠结的影响，尽管它对蛋白质的 CSF 水平有影响，这可能解释了缺乏疗效的原因。
罗氏表示，用抗体等大分子靶向 tau 可能很困难，如果这种评估是正确的，这可能会给艾伯维、礼来和强生的 tau 靶向抗体带来麻烦。
百健（Biogen）的注意力现在已经转向反义寡核苷酸 BIIB080，该产品已获得 Ionis Pharma 的许可，目前处于第 2 阶段，并具有初步的安全性数据。它还有另一种从 Neurimmune 获得许可的基于抗体的药物 BIIB076，正在进行早期临床试验。
另一种候选药物——TauRx 的小分子 tau 聚集*制剂抑** LMTX——在一项 3 期试验中添加到胆碱酯酶*制剂抑**的标准治疗中时无法显示出优于安慰剂的益处，但仍在另一项试验中进行测试，结果将于今年晚些时候公布。
gosuranemab 试验的结果是在靶向淀粉样蛋白的 Aduhelm (aducanumab) 获得批准后不久发布的，当时百健（Biogen）和合作伙伴卫材（Eisai）仍在对该药物持乐观态度。
那是在加速批准、疗效、安全性和价格引发争议之前，几乎摧毁了该药物的任何近期收入机会——甚至在医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 有效地提出初步报销政策提案之前限制在批准的临床试验中对患者使用该药物。
Biogen 对 Aduhelm 进行了后期开发的lecanemab (BAN2401) 的后续行动，卫材将在该临床项目中处于领先地位。该疗法是另一种针对淀粉样蛋白的抗体，其机制略有不同，针对尚未聚集在一起形成阿尔茨海默病大脑*特中**征性斑块的可溶性β淀粉样蛋白原纤维。
然而，由于 CMS 的决定，该药物和罗氏 (Roche) 和礼来 (Eli Lilly) 的其他淀粉样蛋白候选药物以及其他实验性阿尔茨海默氏症药物的前景也有所减弱。
与此同时，gosuranemab 数据并不是去年百健（Biogen）在临床上唯一令人失望的数据。它还记录了与 Ionis 合作的反义疗法tofersen在肌萎缩性侧索硬化症中错过的 3 期试验结果——尽管该公司表示数据的有利趋势使该项目保持活力。Biogen 还放弃了用于帕金森病的α-突触核蛋白抗体cinpanemab 。
诺华的ligelizumab
Ligelizumab适应症：慢性自发性*麻疹荨**赞助商：诺华
从表面上看，诺华公司在 2021 年的晚期临床数据令人失望的比例相当高。
我们重点介绍了ligelizumab——诺华一直将其定位为其价值 14 亿美元的重磅药物 Xolair 的继任者，用于治疗严重过敏性哮喘和慢性自发性*麻疹荨** (CSU)，这是一种严重的*麻疹荨**——但Ilaris在肺癌中的读数也令人失望和肾移植有希望 的iscalimab。
ligelizumab 的 3 期数据显示，高亲和力抗 IgE 抗体在治疗 CSU 方面比安慰剂有所改善，但并不比罗氏合作的 Xolair（奥马珠单抗）好，这破坏了 Jefferies 的药物分析师的商业前景。最高销售潜力为 15 亿美元。
随着 Xolair 的生物仿制药竞争的到来，诺华正在寻求 ligelizumab 来捍卫其特许经营权，但由于两项 3 期试验（PEARL 1 和 PEARL 2）未能达到目标，这种希望已经开始消退。CSU 影响着世界上大约 1% 的人口，在严重的情况下，会导致持续数周的衰弱症状，甚至会抵抗高剂量的抗组胺药治疗。
诺华仍在分析数据，这在相当大的 2b 期试验取得了强劲结果后令人惊讶，并将推迟分享全部结果，直到今年下半年 3 期研究完全完成。
与此同时，该公司正在继续测试 ligelizumab 在其他适应症中的适应症，包括慢性诱导性*麻疹荨**（ CIU ）和食物过敏，其中没有批准的 IgE 药物。
在诺华公司第四季度业绩电话会议上，首席执行官 Vas Narasimhan 表示，这些数据将支持向 CSU 提交文件，但指出要回答的关键问题是，在 CIU 之前将该药物推向市场是否有任何价值，以及食物过敏数据。
使这些审议复杂化的是，诺华还在为 CSU 开发口服活性 BTK *制剂抑**瑞布替尼，该药物于去年 9 月进入抗组胺药难治性患者的第 3 期。
与此同时，诺华公司的 Ilaris 在非小细胞肺癌中进行了两项失败的试验——一项在新诊断的患者中作为默克公司的 Keytruda plus 化疗的附加治疗，另一项与化疗一起作为第二次或三线选项——打破了诺华另一个可观的新收入来源的希望。
Ilaris 已经在市场上用于治疗青少年特发性关节炎等炎症性疾病，去年的销售额超过 10 亿美元，但该公司一直希望将该药物的使用范围扩大到肿瘤学领域。虽然风险很大，但成功可以释放额外的收入潜力，据 Jefferies 的分析师估计约为 20 亿美元。
现在看来，这似乎是一个远景，尽管诺华公司仍在努力，指出这两项试验中某些患者亚组的无进展生存期和总生存期有“潜在的临床意义”改善。
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武田的pevonedistat
Pevonedistat适应症：骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病赞助商：武田
武田凭借其 NEDD8 激活酶 (NAE) *制剂抑** pevonedistat 治疗血癌，在制药商中开辟了一条几乎孤单的道路，这种机制旨在破坏蛋白质稳态并驱动分裂的癌细胞进入程序性细胞死亡或凋亡。
2020 年，武田在一项涉及高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的 2 期试验中宣传了 pevonedistat 与阿扎胞苷联合使用的“令人信服”的数据，该药物由百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 作为 Vidaza 出售。结果显示，与单独使用阿扎胞苷相比，完全缓解率翻了一番。
这为其赢得了 FDA 的突破性指定，因为人们预计该药物可能成为十多年来针对高危 MDS 患者的第一种新型治疗方法，从而改变癌症患者的前景。
pevonedistat 在其他血癌（如急性髓细胞性白血病 (AML) 的*在用潜**途）中也有*在用潜**途，是武田的第一波新药之一，可在 2020 年至 2024 年期间获得批准，销售潜力高达 100 亿美元。该公司认为 pevonedistat 的最高销售潜力约为每年 8 亿美元。
快进到 2021 年 9 月，这些预测看起来非常乐观。在晚期 PANTHER 研究中，将 pevonedistat 添加到阿扎胞苷中并没有改善无事件生存率，该研究涉及先前未经治疗的高危 MDS、慢性粒单核细胞白血病和低母细胞急性髓细胞白血病 (AML) 患者。
这不是药物的终点，因为武田仍在其他临床试验中研究 pevonedistat，包括一项针对不适合强化化疗的 AML 患者的 2 期研究，该研究将于 2024 年公布。然而，错过了推迟计划，降低了 pevonedistat 的销售潜力，并破坏了 NAE *制剂抑**假设。
这本身就令人失望，但更令人失望的是，武田在其 Wave 1 候选人中遭遇了一系列其他挫折。
FDA 于 12 月拒绝了Eohilia (TAK-721)的上市申请，该候选药物正试图成为美国首个批准用于治疗嗜酸性食管炎的药物，而登革热疫苗 TAK-003 在欧洲被推迟从加速评估转变为标准评估。从好的方面来说，该公司确实获得了 FDA 对一流肺癌治疗 Exkivity (mobocertinib) 的批准。
Pevonedistat 最初由 Millennium Pharma 发现，2008 年被武田以 88 亿美元收购，随后更名为武田肿瘤学。
赛诺菲的 rilzabrutinib
利扎布替尼适应症：寻常型天疱疮赞助商：赛诺菲的原则
每隔一段时间，就会出现一种被认为具有多种*在用潜**途的药物，以至于它被称为“产品中的管道”。其中之一是 Principia Biopharma 的 BTK *制剂抑**rilzabrutinib，赛诺菲对此深信不疑，并在 2020 年为其开发商支付了 37 亿美元，以承诺在从特应性皮炎到哮喘等多种疾病中发挥活性。
然而， Rilzabrutinib在其第一次测试中未能达标，但在治疗选择有限的罕见皮肤病寻常型天疱疮患者的 3 期 PEGASUS 研究中却远远超出了标准。该试验被视为衡量 BTK *制剂抑**在其他更常见炎症性疾病中的表现的标准。
Principia 的平台基于小分子，这些小分子以更高的选择性与蛋白质结合，减少了脱靶副作用的可能性，同时仍能提供所需的功效。
Rilzabrutinib 是该发现引擎的主要候选药物，旨在提高 BTK *制剂抑**类的耐受性——目前仅限于癌症治疗——因此它可以应用于其他不太严重的疾病。
并非所有人都信服，许多市场观察人士表示，赛诺菲收购 Principia 是一场昂贵且冒险的赌博，尤其是因为包括 Bristol Myers Squibb/Celgene、Gilead 和 Roche 在内的公司多次尝试将 BTK *制剂抑**扩展到免疫疾病领域都以失败告终失败。
反对者中最突出的是 Sahm Adrangi 的 Kerrisdale Capital，该公司认为 Principia 的管道在赛诺菲交易之前“毫无价值”。
PEGASUS 的失败挫败了赛诺菲今年申请批准 rilzabrutinib 治疗寻常型天疱疮的计划，该计划已被关闭。
该药物仍处于自身免疫性出血性疾病免疫性血小板减少症的 3 期试验中，预计将于明年公布，以及对特应性皮炎和 IgG4 相关疾病的中期测试。赛诺菲还计划在哮喘、慢性自发性*麻疹荨**和温性自身免疫性溶血性贫血方面进行试验。
虽然失败无疑对 Principia 交易的情绪造成了打击，但 rilzabrutinib 一直处于该公司的另一种 BTK *制剂抑**——tolebrutinib (SAR442168)——的第三阶段——作为多发性硬化症的治疗药物。
Principia 和赛诺菲（Sanofi）在一项 2b 期试验中充分利用了托来替尼穿透血脑屏障的能力，以及数据显示与安慰剂相比，它减少了 85% 的 MS 脑损伤。Jefferies 的分析师此前曾表示，该药物可能会在峰值时成为价值 20 亿美元的产品。
该药物正在进行四项 3 期试验，涉及复发性、原发性进展性和继发性进展性 MS，结果将于 2023-24 年底公布。罗氏的 fenebrutinib 和默克的 evobrutinib 存在一些竞争，它们都处于 MS 的第 3 阶段开发阶段。
Roche-Ionis 的 tominersen
Tominersen适应症：亨廷顿氏病赞助商： Roche-Ionis
尽管进行了数十年的研究，但尚无批准的疗法可以改变破坏性神经退行性疾病亨廷顿氏病的病程，只有两种药物——灵北的 Xenazine（丁苯那嗪）和 Teva 的 Austedo（deutetrabenazine）——被 FDA 批准用于治疗症状.
对于患者、他们的护理人员和医生来说，罗氏和 Ionis 的反义药物 tominersen 的第 3 代 HD1 试验的结果很大程度上取决于该试验的结果，该试验旨在减少 HTT 的产生，HTT 是一种以突变形式驱动罕见疾病的蛋白质.
因此，罗氏研发负责人 Levi Garraway 医学博士承认，2021 年初试验因不太可能显示有益而提前停止的消息“对亨廷顿病患者尤其困难”听到。”
罗氏于 2017 年以 4500 万美元的预付款获得了 tominersen（也称为 IONIS-HTTRx 和 RG6042）的许可，在令人鼓舞的 1/2a 阶段结果之后，总交易价值为 3.62 亿美元，随后的数据使人们对该药物感到兴奋，并且对 50 亿美元的预测令人兴奋。潜在的销售高峰。
“鉴于尚未满足的医疗需求，没有批准用于减缓这种罕见疾病进展的疗法，tominersen 被广泛认为是罗氏管道中潜在的高风险但重磅*弹炸**的奖励资产，”杰富瑞 (Jefferies) 的分析师在 HD1 代停止后表示。
然而，这并不是去年亨廷顿病社区唯一的坏消息，因为 Wave Life Sciences 还被迫淘汰了一对针对 HTT 的突变反义药物——WVE-120102 和 WVE-120101——因为它们没有达到目标在 PRECISION-HD2 核心试验中。Wave 将继续使用第三种反义候选物，其作用机制略有不同。
这些失败意味着 2021 年以对亨廷顿病患者来说非常悲惨的结局结束，但这个故事可能会有转折。1 月，罗氏报告了对 tominersen 研究数据的后续分析的详细信息，该数据发现，在一个疾病负担较低的年轻成年患者亚组中，有一些临床益处的证据，在那些接触药物较少的患者中有些矛盾。 .
这似乎意味着更高剂量的 tominersen 可能有害并掩盖了益处，试验中的其他数据点可能支持这一观点。每 16 周接受一次 tominersen 的受试者的表现与安慰剂组的同龄人相当，但每 8 周一次的受试者的表现比安慰剂组差。
以这种方式对试验数据进行切片总是有风险的，但罗氏认为这个信号值得探索，它正在设计另一个 2 期试验以试图验证这一发现，为该项目提供了一个潜在的前进方向。
Biohaven 的 verdiperstat
Verdiperstat适应症：多系统萎缩赞助商： Biohaven Pharmaceuticals
当一种旨在治疗没有获批疗法的疾病的药物进入缓冲期时，这总是一个打击，2021 年 Biohaven Pharma 的verdiperstat就是这种情况，这是一种髓过氧化物酶 (MPO) *制剂抑**，用于治疗罕见的神经退行性疾病多系统萎缩 (MSA) ）。
在 MSA 患者的 M-STAR 试验中，阿斯利康 castoff verdiperstat 的表现并不比安慰剂好，MSA 是一种与帕金森样肌肉症状相关的疾病，对左旋多巴等标准药物没有反应 - 并且被放弃用于适应症。
MSA 的其他症状包括膀胱失控、体位性低血压以及协调、平衡和言语问题。这种疾病通常会在症状出现后的中位数 6 到 10 年内导致死亡。Verdiperstat 旨在减少被认为会导致神经细胞退化的大脑炎症。
根据国家统计局的数据，在 M-STAR 中，与安慰剂相比，verdiperstat 在近一年的时间里无法减缓疾病进展，这对患有罕见疾病的患者造成了沉重打击，这种疾病影响了 15,000 至 50,000 名美国人。神经疾病和中风研究所。
现在，MSA 患者的希望在于临床开发中更进一步的药物，例如灵北公司的抗 α 突触核蛋白抗体 Lu AF82422，该抗体于去年 11 月开始了第二阶段 AMULET 试验，以及来自 Alterity Therapeutics 和 MODAG/Teva 的小分子候选药物在第一阶段和 1b，分别。
Biohaven 可能已经放弃了 MSA 中的 verdiperstat，但仍在开发治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的药物。马萨诸塞州总医院开展的多臂 HEALEY ALS 试验中，verdiperstat 患者的登记已经完成，结果将于 2022 年年中公布。
在该研究中，Biohaven 的药物正在与其他潜在的 ALS 治疗一起进行测试，包括 Prilenia Therapeutics 的 pridopidine、UCB 的 zilucoplan 和 Clene 的 CNM-Au8。
在大型制药公司搁置该计划之前， AZ 已将 Verdiperstat 纳入帕金森病和 MSA 的第 2 阶段。
Biohaven 于 2018 年以 300 万美元的预付款和价值约 400 万美元的股票获得了该药物的权利，另外还有 1.05 亿美元的后端用于监管和商业里程碑付款。
对于一家发布令人印象深刻的商业产品销售数字的公司来说，这是一笔不小的支出：辉瑞合作的急性偏头痛治疗药物 Nurtec ODT (rimegepant)，在 2021 年增加了 4.62 亿美元的销售额。
该公司还刚刚从辉瑞公司预订了 5 亿美元的预付款，以获得 rimegepant 和后续偏头痛治疗 zavegepant 的权利。
去年，Biohaven 的管道中有更多的坏消息，然而，当其阿尔茨海默病候选药物曲鲁唑（一种 ALS 治疗利鲁唑的前药）也在 2/3 期试验中被淘汰，后来在该适应症中停产。鉴于在阿尔茨海默氏症中显示疗效的障碍非常高，对该计划的期望并不是特别高。
Troriluzole 仍在对强迫症和遗传性脊髓小脑性共济失调进行试验，这两种适应症的读数将于今年晚些时候公布。