近日，广东省人民医院廖宁教授团队在《BMC Medicine》发表一篇题为“HER2高表达、HER2低表达和HER2零表达乳腺癌三个亚组间存在着显著差异性的临床特征和体细胞基因突变谱”的文章。结果显示，不同HER2亚型乳腺癌之间存在复杂的基因遗传异质性，同时也发现了HER2低表达乳腺癌潜在的癌基因驱动机制。

不得不说，该结论为临床提供了一个新思路，即与HER2零表达和HER2阳性乳腺癌相比，HER2低表达具有截然不同的临床特征、生物学行为与基因遗传突变特征。

未来，是否可以通过更加精细的诊断方法筛选出HER2低表达这种潜在新亚型的患者，以进一步精准地满足他们的治疗需求，为临床提供更加精准的治疗策略。为此《医师报》特邀广东省人民医院廖宁教授、张国淳教授详细解读该文章发表背景、经过，及对于改变HER2低表达患者治疗的临床实践具有哪些深远意义。

廖宁 教授 医学博士，教授，博士生导师 广东省人民医院外科乳腺科行政主任

张国淳 教授 广东省人民医院外科乳腺科 医学博士、副主任医师、硕士研究生导师

HER2“非阴即阳”分类，使HER2低表达患者“处境尴尬”

HER2基因是诊断乳腺癌的一个重要的指标，HER2阳性患者占总乳腺癌的25~30%。曲妥珠单抗这一里程碑式药物的成功开发，开创了抗HER2靶向治疗的新领域，彻底改善了HER2阳性乳腺癌患者的总生存，降低了近50%的死亡风险，直到今天仍是抗HER2靶向治疗不可或缺的药物。

张主任提到：依据国际最初的分类标准，将HER2的表达分为阴性、临界状态、阳性三种类，该分类法本质上是依据患者HER2的实际表达状态来区分。但这样的分类对于临床医生的治疗决策会造成困扰，即对于HER2临界值状态的患者，究竟需不需要用抗HER2的治疗呢？

过去，临床医生总是最先把HER2阳性的患者“挑出来”，然后进行对症治疗。而对于HER2临界状态的患者，由于缺乏抗HER2治疗的指征，只能当作HER2阴性患者的治疗方式来对待。在2018年之后，新标准中将HER2临界值也归为HER2阴性，自此HER2状态的分类标准呈现“非阴即阳”的方式。但是，HER2阴性的患者中，除了HER2零表达（一个HER2分子都没有表达）的患者之外，还有相当一部分事实上是HER2低表达（有一部分HER2表达）的患者，他们真的可以被忽略吗？

尤其是，近年来随着新型ADC药物的飞速发展，该类药物并不依赖于HER2高表达状态，证明对于HER2临界状态或低表达的患者仍然有效，而且效果很好。另外一些TKI药物，对HER2基因有突变的患者同样疗效显著，尤其是在HER2阳性或者高表达的状态下。所以，如果继续延用“非阴即阳”的粗犷分类方式，一定会忽视这部分患者的治疗的需求。需要对于HER2阴性的患者进一步细分，以满足这部分患者的治疗需求。

HER2低表达人群，“画像”形成清晰的轮廓

由于长期致力于乳腺癌不同分子分型的深度探索，该团队很早就意识到HER2现有的分型存在未满足需求，并在国内率先提出将HER2“非阴即阳”的分类进一步细分的想法，而且分析发现HER2低表达患者占总体患者的40%。如此大比例的人群，意味着近半数患者处于治疗的“模糊地带”。为了拿到高质量的证据，决定对HER2低表达、零表达患者的临床病理特征以及分子遗传的特征进行深挖，推进将HER2低表达列为新的潜在的亚型，具有里程碑式的意义。

目前针对HER2低表达患者临床病理特征、分子遗传特征等研究较少。尤其是针对分子遗传背景的研究更是少之又少。该研究利用了其科室长期建立起来并且不断扩充的前瞻性中国人群乳腺癌临床及基因检测数据库，进行了真实世界中相关领域的深入研究。

该研究的难点主要在以下两个方面：一是研究样本量大（523例），且全部病例都采用大panel检测进行采集，同时临床结局随访数据的收集需要在规定的时间点上完成，难度较大；二是面对如此多的临床及分子层面的数据，如何厘清思路，找出不同人群的差异，并科学且清晰的阐述清楚，也是一大挑战。

最终经过反复打磨，从初期只有一个大的框架，到清晰阐明了HER2低表达的患者特征：临床病理特征上HER2低表达患者组织学分级2级更多，激素受体阳性更多，Ki67更低；分子特征上HER2低表达乳腺癌有更多的PI3K-Akt信号通路相关基因的突变，HER2零表达的乳腺癌则有着更多的免疫检查点相关基因突变，更多的范可尼贫血相关基因突变，以及更多的p53信号通路及细胞周期通路的相关基因突变；临床结局上HER2低表达的pCR率更低，但DFS无明显差异。研究的整体思路从平面形成立体网络，HER2低表达人群的“画像”形成了逐步清晰的脉络。

该研究共耗时近两年，证实了在占总体40%以上的HER2低表达人群，临床病理特征以及分子遗传的背景，都明显独立于HER2零表达的亚型。也意味着在HER2阴性这类患者中，现在有了扎实可靠的数据，证明在HER2阴性患者中又分为低表达和零表达两个亚型。

“现在还不能说我们就已经达到了终点，但是离将HER2低表达作为一类新亚型的目标，我们往前迈进了一大步。”廖教授说道。

新型ADC药物，使HER2低表达患者生存未来可期

近年来，抗体-药物偶联物（ADC）由于技术上的突破，取得快速的发展，尤其在乳腺癌，在实体瘤中是获批ADC药物最多的瘤种，引领了抗肿瘤治疗药物的最前沿，引发业界关注。

ADC药物由于其不同于既往的单抗、TKI类靶向药物，除对HER2阳性有效外，目前已有研究数据显示对HER2低表达也有效。因此HER2低表达人群的治疗格局是有可能很快被颠覆的，所以也更有必要将这个人群重新划分出来。

廖宁教授指出，HER2低表达患者治疗手段较为有限，因此ADC是否能真正改善这一人群的生存，是临床非常关注的问题。相信以目前药物研发的速度，HER2低表达人群将快速迎来新的治疗选择，我们也都非常期待今年ASCO上HER2低表达新数据的公布。

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

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全文链接：

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02346-9