III 期、开放标签、随机研究，对 IIB 至 IVA 期宫颈癌患者同时使用吉西他滨加顺铂和放疗，然后辅助吉西他滨和顺铂与同时使用顺铂和放疗进行比较
目的： 确定与局部晚期宫颈癌的当前护理标准相比，在同步顺铂放化疗中添加吉西他滨并作为顺铂辅助化疗是否可以改善 3 年无进展生存期 (PFS)。
患 _ 6 周同时进行外照射放射治疗 [XRT] 50.4 Gy，分 28 次治疗，随后进行近距离放射治疗 [BCT] 96 小时内 30 至 35 Gy，然后进行两个为期 21 天的顺铂辅助周期，剂量为 50 mg/m(2)第 1 天，加吉西他滨，第 1 天和第 8 天 1,000 mg/m(2)）或 B 组（顺铂和同步 XRT，随后仅进行 BCT；剂量与 A 组相同）。
结果： 2002 年 5 月至 2004 年 3 月期间，共有 515 名患者入组（A 组，n = 259；B 组，n = 256）。A 组与 B 组相比，3 年 PFS 显着改善（分别为 74.4% vs 65.0%；P = .029），总体 PFS 也显着改善（对数秩 P = .0227；风险比 [HR]，0.68；95 % CI，0.49 至 0.95）、总生存率（对数秩 P = 0.0224；HR，0.68；95% CI，0.49 至 0.95）以及疾病进展时间（对数秩 P = 0.0012；HR，0.54； 95% CI，0.37 至 0.79）。A 组的 3 级和 4 级毒性比 B 组更常见（分别为 86.5% 和 46.3%；P < .001），其中包括两例可能与 A 组的治疗毒性相关的死亡。
结论： 与标准治疗相比，吉西他滨加顺铂放化疗后进行 BCT 和辅助吉西他滨/顺铂化疗可改善生存结果，但毒性增加，但临床上可控制。
NOTE： 目前，可接受的同步含铂方案包括放疗期间顺铂周疗（首选）、卡铂（如果不能耐受顺铂）或每 3 4 周一次顺铂 氟尿嘧啶。一项国际 III 期随机试验显示，与标准方案（盆腔 EBRT 联合同步顺铂化疗）相比， EBRT 联合同步顺铂 吉西他滨化疗后，再辅助 2 个疗程顺铂 吉西他滨化疗，可改善患者的 PFS 和 OS 。但是，这项研究存在争议，因为其统计学设计发生了变更，且报道的优效方案 EBRT 联合同步顺铂吉西他滨化疗出现了未解决的毒性反应 。
介绍
宫颈癌是全世界女性癌症相关死亡的第二大原因，2002 年估计有 273,505 人死于宫颈癌，主要是由于发展中国家的患者患有局部晚期宫颈癌 (LACC)。五项随机临床试验显示，与单独放疗相比，联合同步铂类放化疗可使 LACC 的死亡风险降低 30% 至 50%。提高疗效的机制被认为包括直接细胞毒性、肿瘤细胞的放射增敏以及亚临床转移的控制。
临床前和临床研究表明，吉西他滨与放疗和顺铂具有协同作用。国际妇产科联合会 IIA 至 IVA 期宫颈癌患者的 I/II 期试验确定吉西他滨 125 mg/m 2作为与每周顺铂 40 mg/m 2和放疗的标准方案联合使用的剂量。一项随机 II 期试验将该方案与顺铂进行比较，双臂同时进行外照射 (XRT)，然后进行根治性子宫切除术，结果显示病理完全缓解率（生存的潜在替代指标）存在统计学显着差异。
辅助化疗可能是有益的，因为 35% 的患者在放化疗后出现疾病进展。虽然观察到同步放化疗后进行辅助化疗时死亡风险降低了 54%，但一项试验是在术后早期疾病患者中进行的，两项试验的样本量都很小，并且都没有解决这一问题辅助治疗的具体贡献。
这项多中心试验旨在利用吉西他滨、顺铂和 XRT 之间的协同作用以及辅助化疗的潜在价值，改善 LACC 患者的生存结果。主要目的是比较 LACC 患者接受吉西他滨加顺铂和 XRT 后近距离放射治疗 (BCT)，然后再接受两个额外的 21 天周期吉西他滨加顺铂辅助治疗（A 组）的 3 年无进展生存期 (PFS)与接受顺铂和 XRT 治疗后仅接受 BCT 治疗的患者（B 组）进行比较。 2007 年 3 月，入组完成后，主要目标从总生存期 (OS) 更改为 3 年 PFS（有关此更改的更多详细信息，请参见数据补充）。次要目标是比较治疗组之间的 OS、疾病进展时间 (TtPD)、局部失败率 (LFR)、肿瘤缓解率 (TRR) 和毒性。
讨论
与单独放疗相比，基于顺铂的放化疗具有生存优势，但当将包括基于顺铂的放化疗在内的多药治疗方式与单药顺铂放化疗进行比较时，尚未显示出患者预后的改善。因此，据我们所知，该试验的数据首次发现，与单药顺铂放化疗相比，联合多模式治疗 LACC 的生存结果（3 年 PFS、总体 PFS 和 OS）显着改善。
A 组相对于 B 组的生存结果改善程度与标准同步放化疗与单独放疗相比观察到的结果相似。本研究的标准放化疗组中的 3 年 PFS (65.0%) 和 OS (69.1%) 概率与类似患者群体中报告的结果一致，这表明 A 组中观察到的改善并不与 B 组表现不佳有关。 此外，TtPD 曲线早在治疗开始后 6 个月就显示出改善，表明吉西他滨组合比标准放化疗具有快速且持续的效果。
在该方案中加入吉西他滨可以方便地与顺铂一起在同一天进行短时间输注。虽然单药每周一次吉西他滨 125 mg/m 2的全身活性有限，但该剂量在宫颈癌中与顺铂和放射有效协同作用，与单独使用顺铂相比，产生更高的完全病理反应。与 B 组相比，A 组的相对 LFR 改善 (> 30%) 不具有统计学显着性 ( P = .097)，但与统计学上显着的远处故障率改善方向一致。这些失败率与最近的一项荟萃分析相似（按随机分配患者总数的比例进行分析；数据补充）。虽然比较 II 期研究12的结果支持本研究的 A 组疗效改善的发现，但本研究中缺乏详细的病理反应分析和使用体检来评估肿瘤反应，限制了我们就 A 组的具体效果得出明确结论的能力。对局部肿瘤或亚临床（隐匿性）转移进行联合治疗，从而抑制转移潜力。
A 组中观察到的较低的局部和远处复发率可能归因于在同步放化疗阶段添加吉西他滨，因为最近的一项荟萃分析发现，在没有化疗的情况下，在放疗中加入同步化疗时，局部和远处复发都有显着改善辅助化疗。辅助化疗阶段也可能有所贡献。然而，这并不是宫颈癌常规治疗的一部分。来自少数患者的对照研究的数据有限，并且没有研究探讨维持与不维持的价值。13尽管有限的证据表明存在潜在益处，但对本研究中辅助化疗的贡献的解释具有挑战性，因为研究设计没有控制辅助化疗阶段，并且患者之前接受了六个或更少周期的全身活性顺铂。
最后，尽管本研究中的患者被前瞻性随机分配以平衡治疗组之间的几个已知临床病理因素，事后分析显示治疗组之间的血红蛋白水平和其他因素相似（数据未显示），但其他未知的预后或预测因素可能在治疗组之间分布不均，并可能影响对研究治疗的反应。
由于药物的直接细胞毒性作用以及放射诱导毒性的增强，多药组合的毒性增加受到关注。其他研究表明，与单一药物治疗方案相比，多药物治疗方案会导致毒性增加，但疗效通常不会增加。 之前的两项I期研究表明，当吉西他滨和顺铂联合放化疗时，全身毒性水平不可接受；然而，样本量较小（分别为 9 名患者和 13 名患者），并且吉西他滨治疗先于顺铂治疗。 正如在其他 I 期和 II 期研究中发现的毒性，特别是血液学毒性，在本研究中随着吉西他滨组合的增加而增加，但 3 级和 4 级毒性率总体较低，被认为是临床上可接受的，因为在最近的一项宫颈癌荟萃分析中，在放疗中加入化疗后，疗效显着提高，并且毒性也发生了类似的变化。 具体而言，4 级严重程度较低，很少有患者因毒性或 AE 而停止治疗，不到 1% 的患者在研究治疗期间或最后一次研究药物给药后 30 天内死亡。此外，两个治疗组的晚期毒性发生率均较低，表明治疗后的生活质量可接受。然而，对晚期毒性的可靠评估是不可能的，因为没有强制要求在治疗完成一年后收集晚期毒性。尽管晚期毒性的发生率与最近荟萃分析中报告的发生率相似，但这些研究中的数据也不完整。 数据补充中提供了更多后期毒性详细信息。我们不能最终将含吉西他滨组的毒性增加归因于预佐剂或佐剂阶段，因为该研究的目的不是为了这样做。然而，事后分析表明，大多数由 AE 引起的毒性和停药发生在辅助治疗前阶段，这表明辅助治疗对毒性的影响相对较小。
两组的放射治疗剂量相似，大多数患者在 8 周内完成治疗；然而，A 组的中位放疗持续时间比 B 组长几天。其他研究表明，增加放疗持续时间会对进展和生存产生不利影响。在这项研究中，含有吉西他滨的治疗组中患者所经历的毒性增加可能延迟了放射治疗，从而延长了该治疗组中的总放射持续时间。
总之，本研究表明，在研究限制范围内，尽管毒性增加但临床可控制，但与目前的护理标准相比，吉西他滨组合可改善 LACC 患者的生存结果。需要进一步的研究来确定该组合的最佳患者选择，并描述多药放化疗和辅助化疗阶段对生存结果的具体贡献。
Phase III, open-label, randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube