引用本文：王韵, 罗进军. 酒精性周围神经病诊疗进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2019, 11(6): 12-18.
本文作者：王韵1，罗进军2（1．首都医科大学附属北京朝阳医院 神经内科，北京 100020；2．美国天普大学医学院 神经内科，美国 宾夕法尼亚州 费城 19140）
全文*载下**链接：
http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2019/V11/I6/12
相关内容阅读：（请点击标题查看）
酒精依赖综合征及戒酒措施
重症酒精性肝炎的治疗
最新：酒精性心肌病临床特点及治疗研究进展
《2018欧洲肝脏研究学会临床实践指南：酒精相关性肝病管理》解读
【摘要】 酒精性周围神经病是一种慢性酒精摄入引起的周围神经病变。近半数的长期饮酒者患有酒精性周围神经病，其临床表现多变，可致残，严重影响患者的身体健康与生活质量，加重家庭和社会的经济负担。酒精性周围神经病的病因与发病机制仍有争议，目前认为该病发病的主要原因是酒精及其代谢产物直接或间接的神经毒性，同时受患者营养不良、肝功能异常、遗传易感性、炎症作用、氧化应激作用等因素的影响。酒精性周围神经病的诊断主要依赖于病史、临床神经系统检查，辅以神经电生理和（或）神经病理检查。临床主要表现为以进展性感觉受累为主的轴索型长度依赖性周围神经病。典型的神经电生理改变有下肢远端为主的感觉神经动作电位波幅重度减低，伴运动神经复合肌肉动作电位波幅减低，感觉、运动神经传导速度轻至中度减慢。治疗方案主要为戒酒和维生素治疗。本文对酒精性周围神经病的发病机制、临床特点、诊断治疗及研究新进展进行总结。
酿酒业具有悠久的历史，饮酒行为在社会各界以及日常生活中占有一定地位，但许多人对慢性饮酒带来的危害并不完全了解，长期慢性酒精摄入会引起中枢与周围神经系统损害，包括小脑共济失调、谵妄、认知功能减退以及周围神经病变。其中，周围神经病变可出现感觉、运动以及自主神经功能 障碍，可同时累及大小神经纤维（包括自主神经），临床表现多变，可致残，严重影响患者的身体健康与生活质量，加重家庭和社会的经济负担。
早期西方文献记载酒精性周围神经病（alcoholic neuropathy，AN）始于1787年[1]和1822年[2]。随后大量报道详细描述了AN临床表现的多样性，当时仅认为酒精是通过直接的神经毒性作用而导致周围神经病。1928年Shattuck[3]首先提出B族维生素缺乏可能是造成慢性嗜酒者罹患周围神经病的病因。
AN的发病机制仍存争议。除酒精及其代谢产物的直接毒性作用外，还存在很多危险因素，如营养不良、维生素B1（硫胺素）缺乏、家族史等[4-7]。本文将对AN的临床特点、发病机制以及诊疗进展进行总结。
1 流行病学
AN并不少见。美国慢性嗜酒者中有25%～66%患有周围神经病；最近国外文献综述显示慢性嗜酒者AN的患病率为46.3%[8]。一项挪威的研究显示，当地AN的患病率为12.2/100 000，在多发性周围神经病的患者中占10%[9]。一项中国台湾的研究发现在周围神经病患者中AN占8.7%[10]。Verghese等[11]观察显示，65～75岁老年多发性周围神经病患者中AN的发生率为6.1%，75～84岁为1.4%，85岁以上患者为0，提示年龄越大，周围神经病患者中AN所占比率越低，这可能与老龄化为嗜酒者带来的其他临床并发症以及慢性嗜酒者寿命缩短有关。AN的患病率在不同种族中可能存在差别，也可能与诊断标准差异有关。
性别是否与AN的发生有关尚存争议，男性AN发生率更高[12]，而女性AN病情更严重[13]，男性AN发生率高也可能是由于男性饮酒量大所致。2012年全球死亡者中，男性因饮酒死亡的比率（7.6%）较女性（4%）高约1倍[14]。国内研究观察到15岁及以上居民的饮酒率为34.3%，男性饮酒率（54.6%）高于女性（13.3%），饮酒率最高的为45～59岁人群（38.6%）；饮酒人群中过量饮酒率为0.4%，男性（34.8%）高于女性（11.7%）[15]。
2 病因
2.1 营养不良与营养代谢障碍
营养不良常被认为是引起AN的重要原因，许多研究聚焦于维生素B1缺乏与AN发生的关系方面。酒精可影响维生素B1的胃肠道吸收、组织利用、肝脏储存、维生素B1磷酸化活化、减少活化型维生素B1的利用[16]。嗜酒者通常会有营养物质和维生素摄入减少等情况，再加上在乙醇作用下胃肠道吸收受损，促进了营养不良与营养代谢障碍的发生。多项研究结果显示B族维生素以及单独应用维生素B1治疗可以改善AN的症状；改善饮食并补充B族维生素合剂后，饮酒者即使继续饮酒，AN症状也会改善[17]。部分AN患者单纯戒酒后其感觉运动障碍仍可持续存在，补充维生素B1后症状可得到改善。此外，单纯维生素B缺乏（无饮酒史）也可引起多发性周围神经病[18]。故认为B族维生素，尤其是维生素B1缺乏很可能是AN的病因，因此，补充大剂量B族维生素被纳入AN治疗方案。但上述研究均存在局限性，如观察时间短、饮食史不可靠、对疗效和营养状态缺乏客观评估等。近年临床研究表明单纯应用B族维生素治疗AN并不能改善所有患者的症状[18,19]，AN的发生率与严重程度在某些患者中与营养不良无关[8]。曾有研究显示AN患者血浆维生素B1水平与正常人并无显著差异，但其转酮醇酶水平下降。维生素B1是该酶的辅酶，提示维生素B1的利用可能出现障碍而非维生素B1本身缺乏。因此，维生素B1的利用障碍也可能是AN的发病因素之一[20]。但亦有研究显示AN患者的转酮醇酶活性较正常对照人群并无减低[21]。因此，对于AN的发病因素仍存争议。
2.2 酒精及其代谢产物的毒性作用
早期的临床观察支持酒精的神经毒性。1977年，Behse等[13]发现伴有或不伴有营养缺乏的AN患者在临床表现、神经电生理及神经病理特征方面并无差异，认为是酒精的直接毒性作用造成周围神经病变[13]。随后的动物研究显示，即使维生素B1水平正常，大鼠在慢性酒精摄入后也会出现神经传导速度减慢，提示酒精的神经毒性作用[6]。2004年一项纵向研究显示，母亲孕期饮酒的婴儿尺神经和胫神经神经传导速度明显减慢、波幅下降，该表现可持续至1岁，该研究亦提示酒精及其代谢产物对周围神经的毒性作用[22]。然而，这些研究未能揭示酒精引起的神经毒性是否与AN的发生直接或间接相关。
酒精摄入量与AN患病率呈强正相关。Monforte等[7]与Ammendola等[23]的研究先后证实了酒精摄入量与周围神经病变严重程度有直接的量效关系。乙醇累积摄入量越大，周围神经病变越严重；饮酒越频繁，AN的发生率越高。频繁饮酒和持续饮酒者AN发生率高于间断饮酒者，依次为29.6%、29.9%及11.3%[24]。饮酒1～5年即可出现周围神经病症状，出现严重多发周围神经病需10年以上[25]。酒精及其代谢产物的毒性作用机制尚未被完全阐明，乙醇可损害细胞骨架结构与功能及轴浆运输，影响细胞物质输送。体外实验显示酒精摄入小鼠的轴突运输减弱，逆行轴突运输受损[26]。因此，轴突运输系统很可能是最早被酒精毒性直接破坏的靶点，而后引起神经逆行性坏死。但也有动物实验不支持这一观点，猴子慢性酒精摄入3～5年后，并未发现其神经电生理与组织学出现有害改变[27]。
2.3 遗传因素
一项日本的研究显示AN可能与乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）的突变单核苷酸多态性Glu-487→Lys有关。该等位基因突变会引起酶的失活，从而导致乙醛堆积，乙醛作为乙醇的代谢产物，具有神经毒性，通过乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenas，ALDH）被代谢为醋酸。ALDH活性降低会增加酒精的神经毒性。ALDH2*2杂合子患者的腓肠神经、正中神经感觉神经动作电位波幅低于ALDH2*1纯合子患者。因此，ALDH2*2等位基因突变有可能是导致AN的危险因素之一[28]，而增加ALDH酶活性可能是一种潜在的AN治疗方法[29]。ALDH2*2也是"亚洲脸红综合征（Asian alcohol flushing syndrome）"出现的原因，其在东南亚的发生率高于欧美，具有人种族群倾向性。家族史被认为是AN的危险因素之一。有嗜酒家族史者较无家族史的嗜酒者更易罹患AN，前者是后者的4倍[23,30]。但其影响是遗传因素或环境因素尚不明确。
2.4 肝功能的影响
研究证实慢性肝功能不全与周围神经病变的产生有关，肝功能异常，尤其是肝硬化，有可能在AN的发病机制中发挥重要作用[31]。研究显示患有酒精性肝病与无酒精性肝病的嗜酒者的周围神经病发生率分别为45%和22%[32]，提示AN的发生率与肝功能受损程度显著相关[12,25]。但也有一些研究结果不支持AN与肝病存在相关性[33]。因此，虽然肝功能异常本身有可能导致周围神经病变，但其是否为AN的病因有待证实。
2.5 炎症作用
炎症作用的相关研究较少。AN患者血清生长调节蛋白α水平高于正常对照，其机制尚不清楚；但检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1水平未发现差异[34]。治疗后的AN患者炎性因子TNF-α及白介素-6水平均降低[35]。
3 分子生物学机制
目前认为AN应归类为中毒性周围神经病，而非简单的营养缺乏性周围神经病。AN主要由酒精的毒性作用介导，受多种因素（包括遗传易感性、维生素B1缺乏、营养不良、系统性疾病等）影响。酒精的作用靶点仍有争议。明确酒精的神经毒性作用机制是研究的重点，有助于寻求更好的治疗方法。酒精引起的神经毒性分子生物学机制包括如下假说。
3.1 蛋白激酶的作用
蛋白激酶C（PKC）是由约10种同工酶组成的蛋白质家族，ε型PKC（PKCe）过度活化与化疗药物和糖尿病相关性神经痛有关[36,37]。酒精摄入大鼠的脊髓磷酸化的PKC和背根神经节中PKCe水平均明显升高；抑制PKC可以减轻其痛觉过敏症状[38,39]。
3.2 氧化应激作用
酒精摄入后的大鼠坐骨神经中活性氧增加，脂质过氧化反应的产物丙二醛增加，还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性减低。因此，酒精摄入会打破促氧化剂与抗氧化剂之间的平衡，使得活性氧分子增加，引起生物分子（如蛋白、脂质、DNA等）损伤和细胞损害，包括神经束膜抗氧化功能受损，导致AN[40]。
3.3 有丝分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶的作用
有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）/胞外信号调节激酶（ERK）是广泛表达的胞内信号传导蛋白激酶，具有调节减数分裂、有丝分裂及有丝分裂后的功能。许多刺激因素可以激活ERK通路。多项研究证实了MEK/ERK在炎症疼痛中的作用[41]。阻断有丝分裂和ERK功能可以减轻酒精摄入大鼠的痛觉过敏[42]。
3.4 脊髓小胶质细胞的作用
脊髓胶质细胞包括星形和小胶质细胞，其会被神经痛或外周炎症活化[43]，具有放大由皮下炎症、周围神经病变、脊髓免疫激活等多种原因造成的疼痛感的作用[44,45]。酒精摄入后大鼠的疼痛阈值下降，同时脊髓内小胶质细胞增生和活化，提示酒精在痛性神经病中的作用[46]。
3.5 凋亡蛋白酶的作用
凋亡蛋白酶是一组半胱氨酸蛋白酶，在细胞凋亡、坏死及炎性反应中发挥关键作用。酒精灌食出生后1周的大鼠幼鼠，发现在酒精摄入24 h后幼鼠前脑中出现显著的神经元凋亡，这提示酒精可能通过活化神经元凋亡级联反应引起周围神经病变[47]。
3.6 阿片系统的影响
慢性饮酒可导致μ阿片受体（μ-opioid receptors，MOR）功能异常，PKC活性上调有可能增加MOR的磷酸化，从而导致其功能异常[46]，部分解释AN患者对*啡吗**镇痛效果差的原因。
3.7 交感-肾上腺轴与下丘脑-垂体-性腺轴的作用
酒精可激活两大神经内分泌应激轴：交感-肾上腺轴与下丘脑-垂体-性腺轴[48]，激活后糖皮质激素与儿茶酚胺释放增加，二者可与感觉神经元上的受体结合，诱导痛性AN的发生[49]。动物实验显示切除肾上腺髓质后可以逆转痛性AN[50]。
4 临床表现
AN一般起病隐匿，病程迁延数月至数年，由肢体远端起病，缓慢进展。荟萃分析显示42%的AN患者有疼痛症状[8]。主要表现为感觉、运动和（或）自主神经以及步态异常，下肢症状重于上肢。发病初期，麻木或针刺烧灼感是AN最具代表性的首发症状和主要症状。随病情发展有疼痛和振动觉减退等表现，疼痛难以忍受。运动症状发生率相对较低，且极少发生于上肢；腱反射减弱或消失常见，部分患者可累及自主神经[5]。严重者可出现四肢远端肌无力、肌萎缩等运动症状。感觉症状与运动症状均由远端逐渐向近端发展，可导致步态异常。临床观察显示24.3%～32.5%的嗜酒者伴有自主神经病变。交感神经与副交感神经均可受累，二者之间的平衡调节功能受损，可表现为尿便障碍、皮肤营养障碍（溃疡、糙皮病等）、性功能减退、心率变异性减低、体位性低血压等。乙醇累积摄入量与自主神经受累程度呈正相关[7]。
颅神经也可受累，表现为瞳孔缩小、对光反射迟钝、粗大眼震、眼球活动障碍、视力下降、听力下降、平衡障碍、面瘫等。听神经受累最常见[51]，此外，视神经、动眼神经、展神经、面神经受累也有报道[52]。对出现听力下降、平衡障碍的患者进行听神经组织病理学检查显示其耳蜗和前庭部分有髓和无髓纤维广泛变性，其表现与实验性诱导的华勒样变性一致[51]。
5 神经电生理检查
AN患者的神经电生理检查可以部分反映疾病的严重程度，因为常规神经电生理检查主要检测大神经纤维，不能检测小神经纤维，而多发性小纤维周围神经病变是AN的主要特征。AN患者神经电生理检查早期可正常，其后表现为波幅下降，提示轴索损害，下肢重于上肢。部分患者仅有感觉神经受累，加重时存在感觉和运动神经异常。运动神经异常在病程中出现较晚，符合长度依赖性感觉运动性轴索型神经病，可伴继发性脱髓鞘，H反射、F波潜时可延长。在AN患者中，腓神经受累最为常见，其次为胫神经受累。针电极肌电图可出现正锐波、纤颤波，募集减少，在不同肌肉中差别较大，下肢最为明显，符合长度依赖性模式。单纤维肌电图检查发现纤维密度增加[4,13,53]。
6 神经组织病理学
AN的病理改变多为轴索变性，有髓纤维的减少以小纤维为主，可伴有脱髓鞘与髓鞘再生。皮肤神经纤维密度评估显示下肢远端神经密度下降[4,13,53]。早期主要表现为多发性小纤维周围神经病，病理改变以小纤维减少为主，随着病程延长，大纤维受累增加。
对比有、无维生素B1缺乏的AN患者的临床和病理表现，发现二者的改变不同。无维生素B1缺乏者临床表现为缓慢进展，以感觉神经受累为主，病理表现主要为小纤维减少，伴节段性脱髓鞘和再生；而有维生素B1缺乏者的异质性较大。单纯维生素B1缺乏所致周围神经损害多为急性进展，以运动神经受累为主，病理表现为大纤维减少，神经束膜下水肿。故嗜酒者合并维生素B1缺乏可同时存在二者的临床和病理改变[4]。
7 诊断
目前AN尚无统一的诊断标准，临床诊断主要依据患者慢性饮酒史与周围神经病表现。国内外文献对于慢性饮酒的酒精中毒诊断标准的主要差别在于酒精摄入量的定义。1979年Goodwin等[54]提出的定义为每日饮酒，持续至少1年以上，或每周1次，每次饮酒300 g以上、超过1年。2002年冯昱等[52]则采用以下标准：每日饮酒、每日3两、至少1年以上，或每周1次、每次6两以上、超过1年。2018年《慢性酒精中毒性脑病诊治中国专家共识》[55]中则采用了美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）的标准，即一个标准酒精单位相当于14 g纯酒精。酒精中毒风险的下限是男性每周不超过14个酒精单位，女性每周不超过7个酒精单位，但该共识未提及饮酒时间。结合国内外文献，建议诊断AN的标准如下：①长期饮酒（超过1年）出现慢性进行性周围神经病的症状与体征；②符合NIAAA的诊断标准；③排除其他原因所致周围神经病，如糖尿病周围神经病、嵌压性周围神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病等；④辅以神经电生理检查和（或）神经病理改变。
8 治疗
AN的治疗目标主要是减轻或阻止疾病进展，逆转并恢复已造成的功能损害。最重要的治疗方法是戒酒和补充B族维生素，严重者予以康复治疗。AN患者戒酒并恢复正常饮食后，感觉症状可在数天内得到改善，肌力在数周至数月内好转，个别严重患者出现好转的时间可延缓至2～3年，或难完全恢复，足部的振动觉或针刺觉减退、踝反射消失可永久留存[19]。补充B族维生素（包括维生素B1、B2、B6、B12）可改善AN症状[8]。神经病变的严重程度、是否合并肝硬化等因素决定了维生素治疗AN的疗效[56]。补充维生素B1的同时，对缺乏烟酸、泛酸、维生素B6的患者补充相应维生素有利于加速AN症状的改善[56]。对于伴有疼痛患者的症状性治疗，可予以对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药；可予加巴喷丁[57]等抗癫痫药，阿米替林等三环类抗抑郁药[58]或度洛西汀等非三环类抗抑郁药[59]联用对症治疗，但其对于阻止疾病发展无效。
9 总结与展望
AN的发病率与饮酒者的酒精摄入时间和摄入量成正比，临床表现为以进展性感觉受累为主的轴索型长度依赖性周围神经病，为家庭和社会带来严重负担。AN的诊断主要依赖于病史、神经系统检查，辅以神经电生理检查和（或）神经病理表现。针对AN的病因与发病机制仍存争议，酒精及其代谢产物直接和间接的神经毒性可能为主要病因，但其作用靶点尚不完全清楚，仍需深入研究。AN的治疗包括戒酒、补充B族维生素，严重者需要接受康复治疗。期待未来对AN发病机制的研究能够帮助药物提高疗效，阻断疾病进展，促进患者恢复。
参考文献（略）
相关内容阅读：（请点击标题查看）
酒精依赖综合征及戒酒措施
重症酒精性肝炎的治疗
最新：酒精性心肌病临床特点及治疗研究进展
《2018欧洲肝脏研究学会临床实践指南：酒精相关性肝病管理》解读
