刘冰雯 周智广
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科糖尿病免疫学教育部重点实验室
国家代谢性疾病临床医学研究中心
编者按：随着研究证据积累，成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）越来越多被人们认识和重视。当然，目前在诊断和治疗方面仍然存在困难和争议。在2020中国医师协会内分泌代谢科医师年会（CEA2020）上，中南大学湘雅二医院周智广教授结合其团队多年来的研究成果，分享了人们对LADA的曲折认识之路。
周智广 教授
LADA认识的曲折历程
LADA的发现离不开胰岛自身抗体。
1977年，英国学者W J Irvine发现一部分起病使用单种口服降糖药的2型糖尿病（T2DM）患者存在胰岛细胞抗体（ICA）阳性，这些患者更易发展为多种口服药联用和依赖胰岛素治疗，更易合并其他自身免疫疾病和1型糖尿病（T1DM）家族史。
1993年，随着谷氨酸脱羧酶抗体抗体（GADA）的发现，澳大利亚学者T Toumi发现谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）比ICA能够更好地区分由口服药进展到胰岛素依赖的T2DM患者，并将这些GADA阳性的患者命名为“latent autoimmune diabetes in adults（LADA）”。
2005年，国际糖尿病免疫学学会（IDS）将LADA定义为：（1）起病年龄>30岁；（2）任一胰岛自身抗体阳性；（3）起病6个月内不依赖胰岛素治疗。但是，LADA的命名尚有许多学术争论，也有学者将之称为“1.5型糖尿病”、“缓慢起病的T1DM”、“非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病”等。
2012年，中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布了中国LADA共识，该共识根据LADA China的研究成果，建议将我国LADA起病的年龄划分为>18岁，这符合我国成人的定义。
2019年，世界卫生组织（WHO）更新了糖尿病诊断分型，建议将LADA定义为混合型糖尿病的一种类型。
临床的多维异质性
LADA的临床和免疫特征存在高度异质性。LADA的患病率在不同种族和地区间存在差异。以GADA单一抗体筛查LADA，挪威、英国、芬兰等地区的LADA患病率约在10%，韩国和日本的LADA患病率在3.8%~4.4%。2006年在全国46家三甲医院开展的LADA China研究提示，中国LADA患病率为5.9%，为我国最常见的成人自身免疫糖尿病。
图1. LADA患病率的种族和地区差异性
LADA的临床筛查依赖抗体，我国只有约2/3的LADA患者GADA阳性，全面筛查LADA需要联合其他抗体，比如IA2A、ZnT8A、IAA。糖尿病患者应该常规筛查胰岛自身抗体，以明确诊断。Tetraspanin 7（TSPAN7）是一种新型胰岛自身抗体，其在胰腺*特中**异性表达于胰岛。在T1DM患者中，TSPAN7抗体的阳性率为26.1%。LADA患者的TSPAN7抗体的阳性率为21.4%。TSPAN7抗体可以预测LADA患者胰岛功能衰竭（OR=2.87；95%CI：1.09~7.58）。
除了胰岛自身抗体外，LADA患者也容易合并其他自身免疫抗体，比如自身免疫甲状腺炎、Addison病、乳糜泻的相关抗体等。杨文英教授等人开展的全国自然人群的流行病学调查（n=46 239）发现，LADA患者TPO-Ab与TG-Ab校正阳性率分别为16.3%和2.1%，GADA阳性患者TPO-Ab与TG-Ab出现风险高（OR分别为2.39和6.98），IA-2A阳性患者TG-Ab发生率较高（OR=19.05）。
LADA患者的GADA滴度呈现双峰分布，临床表现与GADA滴度密切相关。相较低滴度的LADA患者，高GADA滴度患者的起病年龄小，代谢综合征更少，胰岛功能更差，T1DM的HLA易感遗传基因频率更高（表1）。随访研究进一步提示，GADA滴度也与LADA患者的胰岛功能衰竭速度相关。3年的LADA随访数据提示，高GADA滴度LADA患者的胰岛功能衰竭显著快于低GADA滴度的患者，而后者胰岛功能衰竭的速度与T2DM相当。我们团队8年的LADA随访数据进一步提示，GADA滴度能很好地预测LADA患者胰岛功能衰竭（AUC 0.84；95%CI：0.72~0.97；图2）。
表1. 高低GADA滴度LADA的临床特征存在差异
图2. GADA滴度可预测LADA患者β细胞功能衰竭
不同起病年龄LADA患者的临床特征，包括起病年龄、胰岛素抵抗和胰岛功能也存在差异。在遗传背景方面，LADA患者既有T1DM的遗传易感基因，也有T2DM的遗传易感基因。但是，T1DM的遗传风险评分比T2DM的遗传风险评分能更好地区分LADA患者，提示LADA的遗传背景可能更接近T1DM。
LADA的遗传背景在不同种族间也存在异质性。比如，中国LADA患者的遗传易感基因HLA-DR9在白种人中较少见。另外，还有一类胰岛抗体阴性的LADA患者，外周血中T细胞对胰岛自身抗原有阳性增殖反应，这些患者被学者称为“T-LADA”，他们胰岛功能衰竭速度也高于T2DM，但由于T细胞检测难以标准化，还缺少多中心、大样本的研究，对“T-LADA”还有待进一步研究。除了T细胞外，LADA患者的B细胞存在异常，表现为炎性B细胞频率升高，而表达IL-10的调节性B细胞频率降低，B淋巴细胞亚群有望成为免疫干预的标志物和靶点。
总的来说，LADA患者的起病年龄、胰岛素抵抗、自身免疫性、GADA滴度、HLA遗传背景表现为介于T1DM和T2DM中间状态的连续糖尿病疾病谱（图3）。
图3. LADA表现为糖尿病连续疾病谱的中间状态
治疗的多元化探索
随着临床研究的深入，LADA患者的治疗逐渐多元化。早期研究提示，LADA患者应避免使用磺脲类药物，而早期使用胰岛素能保护LADA患者胰岛功能。我们团队的研究发现，维生素D和DPP-4*制剂抑**具有保护LADA患者胰岛功能的作用。一项回顾性研究提示，度拉糖肽可以有效降低LADA患者的HbA1c水平，其效果与在T2DM中相当。LADA患者被认为是免疫治疗的理想人群，LADA患者的胰岛功能衰竭缓慢，为免疫治疗提供了窗口期。目前我们中心牵头的一项沙格列汀（和维生素D3）联合二甲双胍（和胰岛素）的研究正在进行中。此外，减重手术可以有效改善肥胖T2DM患者的血糖和体重。最近一项研究提示，减重手术亦可有效降低肥胖LADA患者的体重和胰岛素用量，但对血糖控制的效果不显著，这提示减重手术前T2DM患者应筛查抗体。
曲折认识的延续
目前对LADA的认识仍充满争议，比如最佳年龄切点、自身免疫的标志物选择等。此外，2019年WHO将LADA定义为混合型糖尿病，而2020 ADA将LADA定义为T1DM亚型。LADA的分型之争还有待大规模的LADA队列研究和临床药物干预试验提供更多数据。
总 结
LADA是一种缓慢进展的成人自身免疫性疾病，筛查胰岛自身免疫抗体对其早期诊断意义重大。随着科技的进步，新型抗体的发现及细胞亚型检测的提高，LADA的本质进一步被揭示。DPP-4*制剂抑**、维生素D、GLP-1受体激动剂与免疫治疗等为LADA治疗提供了新途径。大样本多中心的LADA队列研究和临床药物干预试验有望破解LADA谜团。