文章来自~《协和医学杂志2》020年第3期
杨念生
中山大学附属第一医院风湿免疫科， 广州 510080
【摘要】随着对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)发病机制研究的深入，SLE治疗进步显著。糖皮质激素等传统药物长期应用可能引起诸多不良反用，而新药的治疗靶点越来越特异，同时毒副作应也相应减少。新批准或正在进行临床试验的药物，如利妥昔单克隆抗体、贝利木单克隆抗体、anifrolumab和巴瑞替尼等，主要靶点为淋巴细胞、细胞因子及其细胞内信号通路。联合用药可同时阻断多个靶点，提高疗效。简言之，SLE药物发展是从化学药物到生物制剂再到小分子化学*制剂抑**的过程，治疗方式是从非特异性抗炎到特异性免疫抑制以及多靶点治疗的螺旋式上升过程。
【关键词】系统性红斑狼疮；治疗；发病机制
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是常见的自身免疫性疾病。随着临床医生对SLE认识水平提高、医保条件改善以及新药的面世，SLE诊断和治疗均取得了显著进步。本文将从SLE发病机制入手，探讨现有SLE治疗药物的优势与不足，并展望SLE药物治疗发展方向。
1 系统性红斑狼疮发病机制
SLE发病是遗传、环境和随机因素共同作用的结果。SLE的确切发病机制尚未完全明确，但本病突出表现为自身免疫耐受破坏和自身抗体的出现。正常情况下，免疫系统对自身抗原呈免疫耐受状态。在SLE患者体内，过多细胞凋亡产物得不到及时清除，或存在凋亡清除缺陷，凋亡产物和中性粒细胞诱捕网与Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)等核酸感受器结合，激活浆细胞样树突状细胞，后者分泌Ⅰ型干扰素。Ⅰ型干扰素进一步激活淋巴细胞。在T细胞辅助下，B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体。自身抗体与自身抗原结合，形成免疫复合物并沉积在组织中，激活补体，促进趋化因子和细胞因子表达，募集更多炎症细胞浸润，并激活中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞，引起组织炎症反应，最终导致器官受损。
2 系统性红斑狼疮现有治疗药物
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素(下文简称“激素”)是目前治疗SLE最主要的药物，对天然免疫和适应性免疫均有抑制作用。激素起效快，对SLE各种临床表现疗效确切，但其作用广泛，缺乏特异性，容易产生毒副作用，长期使用小剂量激素对身体亦能产生不利影响。例如，泼尼松每增加1 mg/d，器官损害危险度增加5%[1]；若剂量维持在6～12 mg/d，发生器官损害的危险度比不用激素增加50%[2]。因此，在长期维持治疗过程中应尽可能把激素剂量减至最低甚至停用。
2.2 环磷酰胺和硫唑嘌呤
环磷酰胺是一种烷化剂，主要作用于细胞周期中S期DNA合成而发挥细胞毒作用。细胞增殖是淋巴细胞激活的重要环节，环磷酰胺通过抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用，其对SLE特别是狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)具有良好疗效，但烷化剂对细胞增殖的抑制为非选择性，可导致骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加肿瘤风险等不良反应。硫唑嘌呤通过抑制嘌呤合成而抑制细胞增殖，发挥免疫抑制作用。因其非选择性抑制细胞周期，故亦有骨髓抑制等不良作用。
2.3 吗替麦考酚酯
环磷酰胺和硫唑嘌呤的副作用与其非选择性有关。研究人员发现，体细胞增殖过程中需要的嘌呤可通过经典的从头合成途径和补救合成途径来合成，而淋巴细胞仅有经典途径而缺乏补救途径。吗替麦考酚酯(mycophenolate mofelil，MMF)可选择性地抑制嘌呤从头合成途径，却不抑制补救途径的嘌呤合成，故能选择性地抑制淋巴细胞增殖而避免对其他细胞产生影响，因此不发生骨髓和性腺抑制，避免了类似环磷酰胺的细胞毒副作用。MMF的面世曾被认为是SLE治疗的里程碑事件。MMF治疗LN疗效与脉冲环磷酰胺相当，但毒副作用相对较少[3- 4]。无论是采用环磷酰胺或是MMF进行诱导缓解，治疗24周后仅略多于1/2的LN患者治疗有效[3]，可见LN的治疗仍有较大改善空间。
2.4 钙调磷酸酶*制剂抑**
钙调磷酸酶*制剂抑**(Calcineurin inhibitor，CNI)包括环孢素和他克莫司。CNI主要抑制T淋巴细胞钙调磷酸酶，通过抑制活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)与DNA结合从而抑制白细胞介素(interleukin,IL)- 2的表达。IL- 2对T细胞存活和分化起关键作用，CNI通过降低IL- 2表达而抑制T细胞功能。因对淋巴细胞的作用具有选择性，故CNI并无骨髓和性腺抑制作用。他克莫司对LN的疗效不劣于MMF[5]，而联合小剂量激素和MMF治疗LN疗效优于环磷酰胺脉冲方案[6]。欧洲SLE治疗指南推荐对严重肾病综合征或疗效不佳的LN，可加用小剂量CNI[7]。
2.5 甲氨蝶呤及其他药物
甲氨蝶呤主要用于治疗SLE皮肤和关节病变。早年认为甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制DNA形成，从而抑制淋巴细胞，但近年认为其主要是通过抑制AICAR腺苷转化酶导致腺苷在细胞内集聚和释放，抑制淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞，非特异性抑制炎症反应。羟氯喹作用机制尚不明确，有研究认为其是通过影响溶酶体对抗原多肽的加工从而抑制免疫反应。
3 药物治疗发展趋势
从上述药物发展来看，SLE药物治疗是从非特异性抑制免疫和炎症反应开始，逐渐过渡到选择性抑制淋巴细胞特别是T细胞功能。随着对SLE发病机制了解的深入，越来越多的特异性免疫*制剂抑**面世，包括生物制剂和小分子化合物*制剂抑**。
3.1 靶向B细胞
自身抗体是SLE最重要的特征，说明体液免疫在SLE发病机制上发挥重要作用，因此靶向B细胞治疗理论上是有效的。利妥昔单克隆抗体(rituximab,RTX) 是针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，能定向清除B细胞。最早两项前瞻性对照试验EXPLORER[8]和LUNAR[9]均发现RTX可降低血清抗双链DNA抗体滴度，升高补体水平，但血清学改善并未使病情缓解或复发减少。有分析认为背景治疗方案过强可能是这些临床试验失败的原因。在实际应用中，纳入27项研究共456例患者的荟萃分析显示，RTX治疗促使大不列颠群岛狼疮评估组指数降低了61%、系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI) 降低了59%[10]。因此，美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)和欧洲抗风湿病联盟(the European League Against Rheumatism，EULAR)指南依然推荐RTX可用于治疗常规治疗无效的SLE。
贝利木单克隆抗体能中和肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子(B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF)，从而抑制B细胞的存活和分化，影响体液免疫。BLISS- 52[11]和BLISS- 76[12]两项临床试验均证实了其疗效。贝利木单克隆抗体已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗SLE，但受试者临床表现以皮肤和关节病变为主，肾损害比例低，故其对累及内脏的SLE疗效仍不肯定。针对LN的相关临床试验结果尚未公布。
增殖诱导配体(aproliferation-inducling ligand,APRIL)是另一种B细胞生长因子。贝利木单克隆抗体并不能阻断APRIL的作用。理论上两者同时阻断此两种通道疗效更优，但对体液免疫过度抑制亦进一步增加了感染风险。Atacicept可同时阻断BAFF和APRIL，临床研究显示其对SLE具有良好疗效[13]。另一项Atacicept临床试验显示，75 mg组疗效优于对照组，但150 mg组因出现2例死亡从而导致该亚组试验被迫提前终止[14]。我国亦开展了同时阻断两种通道的生物制剂研究，但其在SLE的临床试验结果尚未发表。
硼替佐米是一种靶向泛素调节蛋白降解机制的双肽基硼酸盐类似物，通过抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，减少核因子JB抑制因子的降解，从而抑制与细胞增殖相关基因的表达，最终导致肿瘤浆细胞凋亡。该药用于治疗多发性骨髓瘤。有报道难治性SLE用硼替佐米治疗后，浆细胞数、抗双链DNA抗体滴度和SLEDAI均减低，血清补体升高，尿蛋白减少[15]。
其他针对B细胞靶向治疗的研究正在进行中，包括人源化的抗CD20单克隆抗体ocrelizumab、抗CD22单克隆抗体epratuzumab、针对BLyS的单克隆抗体tabalumab。blisibimod是一种由4个高亲和力BAFF结合结构域和人IgG1 Fc片段组成的融合蛋白，能选择性与游离型及膜型BAFF结合。Ⅲ期临床研究显示，其对SLE的疗效达不到基于SLE 反应者指数6(SLE responder index 6,SRI6)的临床终点，但能改善血清学指标，减少激素用量[16]。
3.2 靶向T细胞
抗原提呈细胞激活T细胞需要共刺激分子作为第二信号，主要的共刺激分子包括CD40-CD40L、CD28/CTLA4-CD80/CD86和ICOS-ICOSL等。目前针对T细胞的靶向治疗主要针对共刺激分子。与B细胞靶向治疗的成功相反，针对T细胞靶向治疗效果并不尽人意。阿巴西普(CTLA4-Ig融合蛋白)能与抗原提呈细胞上的CD80/CD86结合，阻断T细胞活化。阿巴西普对SLE治疗的临床试验并未得到阳性结果，抗CD40L单克隆抗体在SLE的Ⅱ期临床试验中也显示无效。T细胞在SLE发病机制中发挥重要的作用，但针对共刺激分子的治疗为何无效仍需进一步研究。
3.3 靶向固有免疫系统
如上所述，固有免疫系统在SLE启动环节具有重要作用，树突状细胞TLR激活后，分泌Ⅰ型干扰素。阻断Ⅰ型干扰素成为SLE药物治疗发展的一个重要方向。阻断Ⅰ型干扰素受体的anifrolumab的Ⅲ临床研究TULIP1未获得阳性结果,但anifrolumab的第二项Ⅲ期临床研究TULIP2则显示其对SLE有效[17]。sifalimumab是全人源化的抗干扰素α单克隆抗体，Ⅱ期临床试验能达到所有研究终点，包括全身和器官特异的活动性指标[18]。而另一个抗干扰素α单克隆抗体rontalizumab的Ⅱ期临床研究则不能达到研究终点。
抑制TLR或核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like re-ceptor protein,NLRP)受体的活化是抑制固有免疫的另一种方法。TLR7和TLR9拮抗剂能抑制下游干扰素α的产生，减轻狼疮动物模型的病变。本中心研究发现，NLRP3炎性小体或其上游通路P2X7受体*制剂抑**能减轻临床小鼠蛋白尿和肾脏病理损害[19- 20]。
3.4 靶向细胞因子
除干扰素α外，其他细胞因子也在SLE的发病机制中发挥重要作用。针对IL- 6和干扰素α的靶向治疗在SLE中疗效均不理想。近年来，研究发现IL- 12可促进T细胞向辅助性T细胞1(helper T cell- 1,Th1)分化，而IL- 23则促进Th17分化，针对IL- 12/IL- 23的乌司奴单克隆抗体在SLE的 Ⅱ 期临床研究取得了阳性结果[21]。若乌司奴单克隆抗体不能在随后的临床试验被证实对SLE有效，则说明T细胞在SLE发病机制中发挥重要作用。有趣的是，不阻断细胞因子，而直接给予细胞因子亦可用于治疗SLE。最近报道小剂量IL- 2能提高调节性T细胞比例而治疗SLE[22]。
3.5 靶向细胞内信号通路
无论是细胞因子的作用还是淋巴细胞的活化，均需通过细胞内信号通路来完成。近年来对细胞内信号通路的研究突飞猛进，信号通路和相关激酶在肿瘤和自身免疫性疾病中的作用也逐渐明确。阻断或促进细胞内信号通路的传递可用于开发新的治疗手段。化学合成的小分子化合物可口服，比生物制剂更有优势，因此将成为药物发展的新方向。考虑到Ⅰ型干扰素在SLE发病机制中的重要作用和JAK/STAT信号传导通路是Ⅰ型干扰素的主要信号通路，阻断JAK/STAT通路即可阻断Ⅰ型干扰素的作用。既往本中心采用JAK*制剂抑**AG490治疗狼疮小鼠动物模型，发现自身抗体水平显著降低，LN病变显著减轻[23]。最近研究发现，JAK/STAT通路在LN驻留肾脏T细胞的维持中发挥重要作用；JAK*制剂抑**托法替布能抑制此类T细胞功能，减轻蛋白尿和肾损害[24]。目前已有多种JAK*制剂抑**在临床上用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病，但其能否用于治疗SLE的证据尚不足。巴瑞替尼在SLE的Ⅱ期临床研究中也取得了较好疗效，而Ⅲ期临床试验仍在进行中。小规模观察性研究发现托法替布对SLE患者的皮疹和关节炎具有一定疗效[25]。脾脏酪氨酸激酶*制剂抑**等能显著减轻狼疮小鼠皮肤和肾脏病变[26]。近年细胞内代谢变化影响T细胞功能的研究，主要是针对T细胞内代谢关键酶的可逆性小分子*制剂抑**，例如用糖原合成酶激酶3β*制剂抑**治疗狼疮小鼠可减少肾损害，改善肾功能[27]，可能成为新药研发的方向。
4 优化治疗方案，提高缓解率
SLE的治疗药物越来越多，新药不良反应相比传统药物减少，但新开发的药物在疗效上似乎还不能超过环磷酰胺，这说明目前对SLE发病机制的了解仍不够深入，无法进行相应的对因治疗。值得深思的是，SLE发病机制与多因素相关，阻断某一个环节可能不够；此外，SLE可能并非一种病，而是多种发病机制组成的具有相似表现的综合征，不同患者可能需要不同的个体化治疗。因此，优化现有治疗方案不失为一种新的手段。例如，联合他克莫司、MMF和小剂量激素的疗效优于传统的环磷酰胺；在MMF疗效不佳的基础上添加他克莫司可能可进一步增强疗效。再如，RTX治疗后BAFF水平反而升高，可能削弱RTX疗效，若在此基础上添加贝利木单克隆抗体也许可解决这一问题(RTX+贝利木单克隆抗体治疗SLE研究正在进行中)。需注意的是，联合多种免疫*制剂抑**会加重免疫抑制，增加感染风险；此外，注意药代动力学的个体差异可能有助于提高疗效。有研究显示，治疗失败的LN患者霉酚酸血药浓度低于治疗有效者[28]，而LN治疗指南中亚裔MMF的推荐剂量就小于其他人种，提示不同患者可能需要不同的药物剂量。
5 小结
SLE新药的治疗靶点越来越特异，减少了毒副反应，但SLE并非由单一发病机制所致，其可能是多种发病机制的同一组临床表现，过度特异治疗可能错过某些靶点，多靶点治疗不失为一种解决方案。SLE药物发展是从化学药物到生物制剂再到小分子化学*制剂抑**的过程，治疗方式从非特异抗炎到特异性免疫抑制以及多靶点治疗的螺旋式上升过程。加强SLE发病机制研究将有助于开发更有效的药物。
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Trends in the Pharmacological Treatment for Systemic Lupus Erythematosus
YANG Nian-sheng
Department of Rheumatology, the First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China
【Abstract】There have been exciting advances in the treatment for systemic lupus erythematosus(SLE) with a better understanding of the pathogenesis. Since the long term use of traditional medicines such as glucocorticoids may have negative impacts on the outcome, novel treatments have increasingly specific targets that result in fewer adverse side effects. Medicines newly approved or undergoing clinical trials, such as rituximab, belimumab, anifrolumab, and baricitinib, mainly target at lymphocytes, cytokines, or their intracellular signaling pathways. A combinatory treatment that simultaneously blocks multiple targets may bring better efficacy. Development of the pharmacological treatment is a process evolving from chemical agents to biologics and back to small molecule chemical inhibitors. The modality of treatment is involved in a spiral manner from non-specific to specific and then to the combination of multi-target therapy.
【Key words】systemic lupus erythematosus；treatment；pathogenesis
基金项目：国家自然科学基金(81971519、81671593、81471598)
利益冲突：无
【中图分类号】R593.24
【文献标志码】A
【文章编号】1674-9081(2020)03-0247-05
DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.20200061
Med J PUMCH,2020,11(3):247-251
(收稿日期：2020- 03- 03)