声明：本文仅仅关注药物研发历程，不涉及任何药物效果、药物推荐。

药物发现的过程中，从来不缺少故事，有的时候甚至是事故。

例如，伟哥作为特效药，最开始是在开发心血管疾病药物时发现的副作用。华法林做为世界上最受欢迎的抗凝血药物，其开发源自于死牛、死啮齿动物和自杀失败的戏剧性事件。今天我们来关注辉瑞开发的新冠特效药物，看看到底是为何研发立场如此之短。

抗凝血药物华法林

网传北京投放Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）

近日，网传北京社区卫生服务中心将统一配送新冠特效药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片），并且可以医保报销，比例为90%。该药物是由全球制药巨头辉瑞研发，目前已经在全球多个国家获批用于新冠肺炎患者的治疗。在2021年11月份披露在国际顶级医学期刊《新英格兰医学》上的结果显示，Paxlovid能够降低高危患者重症和死亡的风险89%，是目前全球范围内治疗新冠病毒感染效果最好的药物。

Paxlovid开发源自于2003年的非典疫情

有趣的是，这一款药物的前身最早是被开发用来治疗SARS病毒感染的，下面就让我们一起来了解一下这段历史！

辉瑞药物化学家临危受命开发新冠病毒药物

2020年3月13日，是星期五，由于新冠病毒疫情，全球制药巨头辉瑞关闭了美国的大多数运营设施宣布进入紧急状况。药物化学家Dafydd Owen因此从马萨诸塞州剑桥市辉瑞办公室回到家中。领导让其周末在家好好考虑一下，有没有可能开发一种用于治疗新冠病毒的口服药物。Owen此前从未研究过抗病毒药物，也从未担任过项目负责人。

辉瑞药物化学家Dafydd Owen

欧文的整个职业生涯都在辉瑞公司度过。 1999年，他开始在该公司位于英国桑威奇(Sandwich)的工厂工作，2011年搬到美国。 在过去的十年里，他的角色一直是帮助药物化学项目挑选目标化合物，项目主要聚焦在肿瘤学、疼痛管理和心血管疾病等。

但欧文表示，他很高兴能够领导口服抗病毒项目。 他作为新手项目负责人的身份可能给了他一个优势。 就如同他提到的那样“从进入紧急状态的那一刻，世界完全不同了”。 新项目的上面迫在眉睫，欧文以前从未领导过药物发现项目，对于这样一个项目应该如何运行，他没有任何先入为主的观念。

聚焦靶点：冠状病毒3CL蛋白酶

整个周末，欧文阅读了大量关于抗病毒药物研发的文献。其目光最终落在了3CL蛋白酶身上。3CL蛋白酶是COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2的主要蛋白酶。此前，抑制病毒蛋白酶一直是开发抗艾滋病毒和丙型肝炎药物的主要策略，且在临床中取得了不错的数据。尽管冠状病毒与艾滋病毒、肝炎病毒差异较大，但从大逻辑上这是一个可行的策略。

3CL蛋白酶（绿色部分为*制剂抑**）

站在前人肩膀上-被打入冷宫的SARS病毒药物

正所谓踏破铁鞋无觅处，幸运的是，辉瑞的化合物库里就躺着这样一个活性不错的分子：PF-00835231。而这个分子的最初是为了治疗非典开发的！

2003年的非典疫情爆发，根据世界卫生组织披露的数据，当年共造成全球累积死亡人数919人，涉及32个国家和地区，其中中国死亡人数达829人。

2003年6月，德国吕贝克大学的研究者发现，靶向冠状病毒3CL蛋白酶，可能是一个治疗SARS的潜在靶点。辉瑞制药也是基于这种思路开发了3CL蛋白酶*制剂抑**PF-00835231，希望能够终结SARS疫情。药物研发的世界里总是充满了戏剧性，SARS疫情很快得到了有效控制，在全世界范围内销声匿迹。一般来说病毒的致死率越高，其传播能力越差，反之亦然。而过去三年流行的COVID-19病毒，其毒性虽然没有SARS强，但是传播能力远超后者。

站在前人肩膀上-改造PF-00835231

言归正传，正式由于SARS病毒的消失，PF-00835231从此被打入冷宫，静静地躺在辉瑞的化合物库中，直到2020年3月，欧文在辉瑞内部立项，重新开发靶向冠状病毒3CL蛋白酶的*制剂抑**。

摆在欧文面前的难题：PF-00835231成药性非常差！

所谓成药性包括很多方面:药物的活性、稳定性、选择性等等都可能决定一个药物的宿命。PF-00835231的溶解度非常差，这导致其只能通过静脉注射给药。静脉给药会带来很多麻烦，口服片剂或者胶囊方便的多。

注：我们平常口服的药物通常除了核心的药物外还有制剂成分，制剂的主要作用是促进药物分子通过消化道吸收进入血液系统，从而增强药物的血药浓度，进而增强药效。

初见曙光：PF-07321332开发

于是，在接下来的几个月中，欧文的团队聚焦在如何保证其药物活性的前提下，通过改变其结构提供其溶解度，使其成为一种可以口服的药物。最终他们获得了一个全新的分子：PF-07321332（也就是后来的nirmatrelvir）。这个分子集合了化学家们提出的所有要点，使其成为一种有效的抗病毒药物和一种可以作为药丸口服的化合物。但是，直到2020年9月1日上午，大鼠药代动力学研究的结果出来了，研究人员才最终确定这个药物大概率能成。

再接再厉：PF-07321332活性不错

几周前，他们已经证明PF-07321332具有良好的SARS-CoV-2抗病毒活性，大鼠研究证实该化合物可以口服。 Owen说，在他们知道PF-07321332是否是一种可行的候选药物之前，还有一段路要走，但9月初的那个早晨对团队来说是令人兴奋的一天。

此后，辉瑞的化学家迅速扩大了PF-07321332的合成，到2020年11月初交付了1.4公斤的化合物用于毒理学研究。

顺理成章：PF-07321332联合抗HIV药物提高血药浓度

为了增加PF-07321332的血药浓度，提高其成药性，研究小组将PF-07321332与HIV抗病毒药物利托那韦结合。利托那韦对SARS-CoV-2没有活性，但确实与代谢酶结合，从而防止PF-07321332在完成破坏病毒主要蛋白酶的工作之前被分解。

注：肝脏代谢酶能够降解药物，通过抑制代谢酶的活性能够提高药物的浓度，但同时要注意，代谢酶的抑制很可能会影响同时服用的其它药物的降解，提供血药浓度，带来意想不到的毒副作用，甚至是致死。也就是为甚不能乱吃药的原因，尤其是不能多个药物同时服用，除非有医生指导，或者药物的安全性已经得到过验证。

欧文说，在目前阶段，辉瑞公司有数千人共同协作将Paxlovid带给患者。 至于PF-07321332的发现，他说，许多学科的科学家使这个项目取得了成果。 欧文说:“大型制药公司能把这些东西结合在一起，让人们发挥他们的专家作用，发挥他们的绝对优势，这真的很棒。” “令人高兴的是，我们有东西可以展示。”

写在最后也是留给大家共同的思考：中国制药领域近年来蓬勃发展，为何三年过去了，我们仍然没有一款可以拿的出手的药物来解决新冠的蔓延？