导言：高血压严重危害人群健康。有研究数据显示，全球30%的人死于脑卒中，心脏意外等心血管疾病。49%的心肌梗死，以及62%的卒中事件由高血压直接导致。高血压的治疗永远都是行业关注的重要领域之一。近年来不同作用机理组成的复方高血压药物不断涌现，并有望成为治疗高血压的新趋势。代表全球行业领先的美国史上都批准了哪些复方高血压药物呢？国内情况又如何？本文揭秘。
疾病 & 流行病学
高血压是全世界患病率最高的慢性疾病之一，以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，常伴有其它危险因素、靶器官损害或临床疾病，需进行综合干预。据统计，高血压患者的血压每增高20/10mmHg，心血管病死亡率将成倍增加，在我国每年300万例心血管疾病死亡中至少一半与高血压有关。来自WHO的数据显示，2012年全球心血管病死亡人数为1700万，占慢性疾病死亡人数的46%，其中高血压并发症死亡940万。我国成人高血压现状不容乐观，患病率呈明显上升趋势。据悉，2012年我国18岁以上居民患病率为25.2%，男性高于女性，城市高于农村。估计我国目前有成人高血压患者约2.6亿，每10个成人中就有2人患有高血压，还在以每年1000万人的数量增加。据2013年统计，中国卫生总费用为31869亿元，其中高血压直接经济负担占 6.61%。
我国高血压控制率落后于发达国家
治疗高血压的目的主要是最大限度降低心血管疾病的发生率和死亡的总危险。近年来我国有关高血压的知晓率，治疗率和控制率有所提高，但仍处于较低水平。最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》显示，我国成人高血压患者知晓率仅46.5%，治疗率为41.1%，控制率为13.8%。然而，美国2011～2012年的高血压知晓率、治疗率和控制率已分别达82.7%、75.6%和51.8%。
高血压的治疗原则 & 治疗药物
高血压的治疗包括非药物治疗和药物治疗，大多数患者需长期，甚至终身治疗。治疗高血压的主要目标是降压达标，从而最大程度降低心血管并发症发生和死亡的总体危险。选择合理的治疗方案是提高高血压控制率的关键。然而，高血压难以控制，其主要原因是起发病机制多元性，涉及肾素血管紧张素醛固酮系统激活、容量负荷增加、交感神经系统张力增高等多方面。
治疗高血压的药物主要有利尿剂，肾素-血管紧张素-醛固酮系统*制剂抑**（包括血管紧张素转化酶*制剂抑**[ACEI]、血管紧张素II受体阻滞剂[ARB]和肾素*制剂抑**3类药物），钙通道阻滞剂（CCB）、肾上腺素能受体阻滞剂（包括β受体阻滞剂，α1受体阻滞剂），交感神经*制剂抑**（中枢性降压药和交感神经末梢抑制药）和直接血管扩张剂等。其中，ACEI、ARB、CCB、β受体阻滞剂和利尿剂已成为一线高血压治疗药物。
单药治疗控制率低，固定单片复方制剂成为新趋势
大量研究结果提示，大部分高血压患者无法通过单药治疗有效控制血压，单药治疗对高血压的控制率仅30%～40%。这主要是因为一种药物往往只能针对其中一种或部分发病机制进行调整。此外，单药治疗时随剂量增加不良反应增加，患者耐受性降低。研究证实，70%以上的高血压患者需使用两种或两种以上的降压药才能使血压达标。固定单片复方制剂（Single-pill combination，SPC）是常用的一组高血压联合治疗药物，可通过不同降压机制的协同作用，达到快速高效的降压效果，减少不良反应。与分别处方的降压联合治疗相比，SPC具有增强降压疗效，保护靶器官，降低心血管事件发生率，简化治疗方案，增加患者耐受性和依从性，减少医疗费用支出等优点。
目前，SPC已被欧美等发达国家高血压治疗指南所提倡。例如，210年美国高血压学会（ASH）证实发布的联合应用抗高血压药物意见书中对SPC推荐了以下4种方案：利尿剂+ARB，利尿剂+ACEI、ARB+CCB和ACEI+CCB。我国也不例外，《单片复方制剂降压治疗中国专家共识（2012）》对不同分级高血压的使用作了推荐：就诊断的2级以上高血压患者（收缩压≥160mmHg，或舒张压≥100mmHg），可在起始治疗时即使用单片复方制剂。血压水平在140～159/90～99mmHg的1级高血压患者，可直接换用单片复方制剂；而血压水平在160/100mmHg以上的2级或2级以上的高血压患者，也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药。
总之，SPC是高血压联合用药的新趋势。
30 多年来，美国 FDA 批准 SPC 情况
经对美国FDA自1982年以来批准的复方抗高血压药物梳理，发现美国FDA自1982年以来共批准过35种复方抗高血压药物。在这35种复方抗高血压药物中有8种现已在美国停止上市。其中，有2种含阿利吉仑，分别是Tekamlo和Amturnide。此外，Lopressor HCT和Avalide也有部分规格现已停止上市（详见表1）。
纵观表1，发现美国FDA早期批准的复方抗高血压药物多属利尿剂与β受体阻滞剂组成如Inderide和Lopressor HCT等，以及利尿剂与ACEI组成如Capozide和Vaseretic等。20世纪90年代末，ACEI与CCB组成的复方制剂（如Lotrel等），以及利尿剂与ARB组成的复方制剂（如Hyzaar和Avalide等）发展迅速，并已成为主流。近年来涌现的ARB与CCB组成的复方制剂（如Twynsta等），肾素*制剂抑**与利尿剂组成的复方制剂（如Tekturna HCT），以及2016年获批的
β受体阻滞剂与ARB组成的复方制剂（如Byvalson）为高血压的治疗注入了新鲜血液。
值得一提的是，复方抗高血压药物也从先前仅含有的两种药物发展至含有三种药物，如2009年问世的ExforgeHCT，以及2010年问世的Tribenzor。
表 1 美国 FDA 于 1982 年至今批准的复方抗高血压药物
信息来源：美国FDA官网，医药魔方数据库
我国复方降压药发展情况
目前，应用于临床的复方降压药主要有传统复方降压药和新型复方降压药。传统降压药主要是指1985年以前我国自行研制的复方降压药，该类药物主要成分是氢氯噻嗪、利血平和双肼屈嗪，其次为可乐定，其它成分包括镇静、中药、钙镁钾制剂及维生素等辅药成分。然而，随着高血压治疗理念的发展，以及新型复方降压药的问世，传统复方降压药因疗效不足或不良反应明显其临床地位已受到新型复方抗高血压药物冲击，有望将逐渐被疗效确切不良反应更小的新型复方抗高血压药物取代。目前，用于临床的常用传统复方降压药详见表2。
表 2 常用传统复方降压药
信息来源：医药魔方数据库
近年来，欧美等发达国家复方抗高血压药物发展迅速。基于我国高血压人群庞大，市场可观，多数世界制药巨头纷纷瞄准中国市场抢先准入。例如，辉瑞的Caduet于2004年获美国FDA批准，时隔4年之后登录中国市场。诺华也毫不示弱，其研发的Exforge 2007年在美国上市，2年后的2009年即引进中国。不过，总的说来，我国目前临床上用的最多的新型复方抗高血压药物主要以利尿剂+ACEI或利尿剂+ARB，以及钙通道阻滞剂+ACEI或钙通道阻滞剂+ARB为主，目前尚无三种药物组成的SPC上市（详见表3）。尽管我国新型复方抗高血压药物发展起步较晚，近年来获美国FDA批准的多个复方抗高血压药物均尚未国产化。不过，国内企业对复方抗高血压药物的研发持积极态度。目前国内复方抗高血压药物的研发正如茶似火地进行着。
表 3 近年来，我国 CFDA 批准上市的新型复方抗高血压药物
信息来源：医药魔方数据库
例如，全球首个由ARB与CCB组成的复方制剂缬沙坦氨氯地平片（商品名：倍博特）因疗效优于单独服用代文或络活喜，且可降低外周水肿发生而被业内给予厚望。早在2011年倍博特就以12.09亿美元的全球销售额成为复方抗高血压药物中的重磅*弹炸**级药物，并连续多年保持年销售额过10亿美元的佳绩。尽管倍博特于2014年遭遇专利悬崖，其销售额自2013年以来呈逐年下滑趋势，但其临床地位已逐渐凸显，并已被广泛接受。倍博特已于2009年进口中国。倍博特的上市为我国众多高血压患者提供了一种更加高效，简便的治疗方案。尽管倍博特尚未国产化，但国内已有包括天津汉康，江西施美，昆药集团和浙江亚太等在内的多家企业已向我国CFDA提出有关本品的注册申请，且已获临床批文，预计缬沙坦氨氯地平片国产化时日可待。
总之，随着高血压治疗理念的改变，复方抗高血压药物有望成为一种新的治疗趋势。相信随着各原研公司对其产品在中国的推广，我国庞大的高血压患者将从中获益。同时，国内高血压用药结构也将发生变化。