导读
你想知道小三阳慢性乙型肝炎患者抗病毒3年后停药的结局吗？你想知道小三阳慢性乙型肝炎患者抗病毒停药的最佳时机吗？你想知道停药后若出现复发必要启动再治疗吗？最近，我看到我国台湾高雄长庚纪念医院Chen等[1]的一篇文章很有兴趣。
据研究者介绍，我国台湾医保对乙型肝炎小三阳无肝硬化患者抗病毒治疗的报销政策是治疗3年持续ALT正常和HBV DNA阴性就不给再报销了，如果想继续治疗就得自费（编者：这点可不如我们中国大陆呀！）。患者停药后如果疾病复发可以再治疗。但医保规定再治疗的患者必须达到间隔至少3个月之2次ALT≥2×正常值上限（ULN），HBV DNA≥2000 IU/ml。
于是，研究者就将这些乙型肝炎小三阳恩替卡韦治疗至少3年选择停药或继续治疗的患者进行了长期随访，记录了这些患者随访的结果，观察这些患者复发情况和HBsAg水平。
总共有250例患者停药，最终有196例患者被随访（232.6±93.3）周。6年累计病毒学复发率、临床复发率和HBsAg阴转率分别为71%、56.4%和20.8%。其中有54例患者在停药时HBsAg<100 IU/ml，这些患者6年病毒学复发率、临床复发率和HBsAg阴转率分别为35.3%、36.7%和49.5%。研究者还发现，这些患者在恩替卡韦治疗期间，HBsAg平均每年的下降中位数为0.10（-0.62～1.39）log IU/ml；停药后HBsAg下降速度反而增快，平均每年下降中位数为0.16（-1.24～3.36）IU/ml（P<0.001）。而继续治疗未停药的患者有231例，接受随访（237.8±104.9）周者103例，在继续治疗的随访期间，HBsAg年下降速度反而更慢，下降中位数为0.08（-0.35～1.12）log IU/ml。
研究者将停药并接受随访的196例患者根据其停药后病毒学复发（HBV DNA>2000 IU/ml）或临床复发（ALT>2×ULN且HBV DNA>2000 IU/ml）的情况将停药的患者又分为4组。第1组：停药后保持持续病毒学抑制，共17例患者（8.67%）；这组患者基线HBsAg水平最低。第2组：病毒学复发（HBV DNA>2000 IU/ml），但无临床复发，所以未再治疗，共35例患者（17.86%）；这35例患者中有15例在短暂的病毒学复发后又自动获得病毒的持续抑制。第3组：有一过性或短暂的临床复发（ALT>2×ULN且HBV DNA>2000 IU/ml），因未达到医保规定的再治疗标准而不能再治疗，共26例患者（13.27%），这组患者年龄最小，基线HBsAg水平与第1组相似；这26例患者中14例在短暂的临床复发后实现了持续的病毒抑制。第4组：达到医保规定的临床复发再治疗的患者，并进行了再治疗，共118例患者（60.20%），这组患者的年龄最大，基线HBV DNA水平和停药时HBsAg水平最高。
结果发现，在恩替卡韦开始治疗时和停药时第1组HBsAg水平明显低于其他4组；在停药后第1、2、3组的HBsAg水平仍继续明显下降，而第4组和继续治疗的患者HBsAg水平下降幅度很小（图1）。第1、2、3、4组6年累计HBsAg阴转率分别为41.8%、24.2%、27.1%和3.1%。第1组HBsAg阴转率最高，但有趣的是，第3组HBsAg阴转率反而高于第2组，研究者发现第3组患者的年龄较小。另外需要注意的是第4组患者中有12例和2例患者分别经历了严重的ALT升高和肝失代偿。
图1 4组停药患者和未停药组患者治疗和随访期间HBsAg水平的变化
研究者的观点：（1）治疗开始和治疗3年后停药时HBsAg水平较低的患者停药后复发率更低，且停药后HBsAg水平可继续快速下降，HBsAg的阴转率更高，治疗结束时HBsAg<100 IU/ml的患者可能是HBeAg阴性的非肝硬化患者停止恩替卡韦治疗的最佳值；（2）在长期治疗期间，核苷类药物对病毒的抑制可能下调了机体对病毒的免疫反应，停药后一过性或暂时性病毒学或临床复发，尤其是年龄较轻的患者（第3组），可能因停药后HBV复发触发了机体发生有效的免疫应答，增强HBV特异性T细胞的反应性和NK细胞功能，导致免疫系统自发性病毒抑制，有利于HBsAg的下降和HBV的清除；（3）治疗期间病毒下降较慢者，尤其是年龄较大者（第4组）停药后临床复发且需要再治疗的风险较大。
我的补充：在我治疗的患者中，达到持久病毒学应答且符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》核苷类药物停药标准的患者或我们临床试验中达到试验规定的停药标准者，停药后确有部分患者出现一过性病毒学复发，继续停药自行恢复病毒抑制，当时我曾还向病人打趣地说，这是病毒的“报复性反弹”。另外，需要注意的是，上述停药的患者中，60%以上的患者发生临床复发，需要重新治疗，这些患者不仅占比不少，而且复发后对患者的肝脏也是一个沉重的打击，所以，我国的医保并没有限制患者的治疗时间，对于HBsAg水平较高的患者，还是坚持服药为好。对这篇文章有兴趣者不妨进行相关临床研究，为抗病毒停药提供更多数据。
参考文献：
[1] Chen CH, Hu TH, Wang JH, et al. Comparison of HBsAg changes between HBeAg-negative patients who discontinued or maintained entecavir therapy. Hepatol Int. 2020. 14(3): 317-325.