【PARP*制剂抑**与TMZ作用机制】
在DNA损伤中，最严重的损伤是单链断裂和双链断裂，不过单链断裂更常见。对于单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP，这个酶在人体内有17种，目前的研究认为，DNA损伤修复依赖的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2，在修复DNA损伤的过程中，PARP-1发挥着90%以上的功能。双链DNA断裂有两种主要的修复方式。一种是非同源末端连接（NHEJ）修复，主要的优点是快，但是非常容易出错，另外一种是同源重组（HR）修复途径，参与这种修复方式的蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中最为人所熟知的是BRCA蛋白。这种修复方式像外科手术，是一种高保真、无错误的修复方式。
DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的核心修复方式之一，使用同源DNA模板修复DNA双链断裂，并通过从DNA断裂端进行末端切除来启动，生成一长串单链DNA用于链入侵，进而完成对双链损伤部位的修复。HRR主要发生在细胞周期的S和G2期，是维持基因组完整性、确保遗传信息高保真遗传的一种DNA修复方式。HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中最关键的基因是BRCA1和BRCA2，其它相关基因包括PALB2、BARD1、BRIP1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、ATM、FAAP20、CHEK2、FAN1、FANCE、FANCM和POLQ 等基因。
同源重组修复缺陷（HRD）指的就是当DNA出现双链断裂时，细胞失去了通过同源重组的方式对断裂进行修复的能力。HRD可致“基因组疤痕”现象 (genomic scars)，包括基因组杂合性缺失（LOH)、端粒等位基因不平衡 (TAI)、大片段迁移 (LST)等。
合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡。 如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。PARP*制剂抑**与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死”的相互作用。负责双链断裂修复的BRCA突变失活，同时负责单链断裂修复的PARP被抑制，癌细胞中出现的大量单链断裂就会变成双链断裂，最终导致癌细胞死亡。
PARP*制剂抑**（PARPis）的作用原理是：它可以结合到PARP-1的NAD+催化位点，加固PARP-1和DNA的结合，导致PAR-1无法从DNA损伤位点上脱落，打破了催化循环，PARP-1的功能丧失导致了未修复SSBs的积累和复制叉的停滞，进一步造成DSBs的发生，这时就需要HRR来修复DSBs。对于有HRR缺陷的肿瘤细胞，在PARPis的作用下会发生联合致死。除此之外，PARPis还有其他的联合致死模型，比如HRR缺陷联合PARPis抑制NHEJ导致细胞死亡等所有PARP*制剂抑**，都有一个与NAD+竞争结合PARP的烟酰胺部分，因此它们抑制PARP催化活性的能力是类似的。2005年的研究就已经表明：PARP*制剂抑**对于BRCA没有突变的癌细胞也有*伤杀**力。与携带BRCA突变的癌细胞相比，BRCA没有突变的癌细胞对PARP*制剂抑**的敏感性差了近1000倍。PARP还通过与MGMT途径的物理相互作用参与MGMT途径，消除受损 DNA 中O6-MetG 复合物参与TMZ耐药，与 BER 途径无关。
PARP的*制剂抑**可阻断DNA的碱基切除修复（BER），降低病人对TMZ的耐药性，提高TMZ的治疗效果。临床研究结果证明，将PARP*制剂抑**与TMZ联合使用确实降低了TMZ耐药性并且延缓了肿瘤进展。然而，病人使用了PARP*制剂抑**后，不可避免地出现对PARP*制剂抑**的获得性抗性。例如DNA的同源重组修复的增多，以补偿由于使用PARP*制剂抑**造成的碱基切除修复（BER）功能的逐渐减少。因此，科学工作者们又寻找新的抗癌靶标。在DNA的碱基切除修复（BER）过程中的另一个酶，AP内切酶（APE-1），在临床前模型实验中已证明，AP内切酶（APE-1）的*制剂抑**可增强TMZ的细胞毒性作用。
