作者：金波 刘云鹏

单位：中国医科大学附属第一医院

刘云鹏教授，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任，二级教授、主任医师、博士生导师，国务院政府特殊津贴专家。辽宁省教育厅和科技厅重点实验室主任。辽宁省医学会肿瘤学会主委；辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专委会主委；辽宁省抗癌协会大肠癌专委会主委；国家卫计委合理用药抗肿瘤药物专家组委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、胃癌专委会常委、肿瘤药物临床研究专委会常委；中国医师协会肿瘤医师分会常委、结直肠肿瘤内科治疗专委会主委、外科医师分会MDT专委会常委；中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委；国家药监局（CFDA）评审委员等。美国临床肿瘤学会(ASCO)会员；美国癌症研究学会(AACR)会员；欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员；国际肺癌研究协会(IASLC)会员；国际胃癌协作组(IGCA)会员等

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%~20%。SCLC在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和ESMO指南都采用TNM分期，即按照肿瘤大小侵犯范围、淋巴结转移程度及远隔转移进行分期。而临床最常用的分期系统为美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔且能被纳入一个放射治疗野即为局限期（LD），如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期（ED），前者约占1/3，后者占2/3。欧美国家近30年来*草烟**消耗减少，SCLC的发病呈现下降趋势；随着生活水平提高，人类预计寿命越来越长，老年肺癌患者的比例逐渐增高。在SCLC中，大约50%患者在诊断时超过65岁，30%患者超过70岁，10%患者超过80岁。目前研究显示老年SCLC的总生存（OS）LD和ED分别为8~16个月和5~14个月，总缓解率（ORR）55%~80%。

在肿瘤治疗领域，关于“老年”的定义目前仍无统一标准。一般认为，当年龄在70岁左右时，人体的主要脏器开始出现比较明显的与年龄相关的生理改变，这些改变会影响治疗决策，因此，多数临床试验以70岁或65岁作为老年界限值。老年SCLC患者与其他肿瘤一样，虽然在肿瘤群体中占有很大比例，但以老年患者为目标人群的临床试验却很少，大多数参考数据是从临床试验的亚组分析获得的，或者根据一些回顾性的研究结果。这些结果通常都存在明显缺陷，即这些结果与整体不完全一致。亚组分析或回顾研究的数据都是能够完成规定治疗的患者，常常显示老年患者也能像年轻患者一样从治疗中获益。但在临床实践中，因为老年患者群体很复杂，多数人合并了不同程度的慢性疾病（心脑血管疾病、糖尿病等），肝肾功能代偿降低，常常治疗结果与研究报告明显不一致。有研究显示，65~74岁老年人平均患有6种慢性疾病，大约是普通人群的2倍。由于这部分患者的特殊性和复杂性，老年SCLC患者的最佳治疗模式至今未能确定。临床上治疗SCLC患者时，通常采用非老年患者的方案和剂量摸索着进行化疗，然后根据毒性和耐受性调整方案。本研究对老年小细胞肺癌治疗的现状进行综述。

LD⁃SCLC的治疗策略

LALLY等基于美国SEER数据库对1983年至1998年间LD⁃SCLC的生存数据进行回顾性分析，研究按照时间（1983⁃1987，1988⁃1992，1993⁃1998）5年1个间隔分为3个时间段，按照年龄分为<60岁，60~<70岁，≥70岁3个年龄段，发现≥70岁的患者比例随着时间逐步升高。1987年后在治疗中加入放疗，LD⁃SCLC的死亡风险逐渐下降，但是经过分层分析发现，年龄<70岁的患者采用放疗的比例逐年增多，而≥70岁的老年患者采用放疗的比例没有明显变化。但是无论哪个时期和年龄段，如果在治疗中应用了放疗都能够降低死亡风险。

LUDBROOK等报道了1项174例LD⁃SCLC患者的研究，患者分为<65岁，65~<75岁，≥75岁3组。3组患者化放疗的比例分别为86%、66%和40%（P<0.000 1），随着年龄的增加，剂量强度、化疗周期和总剂量都明显减少（P<0.05），ORR随年龄增大而降低，分别为91%、79%和74%（P=0.014），OS分别为17个月、12个月、7个月，2年生存率分别为37%、22%和19%（P=0.003）。该研究显示疗效与年龄、采用的治疗方式明显相关。

SCHILD等报道了1组接受化放疗的LD⁃SCLC患者的疗效，共有263例入组，其中<70岁209例（79%），≥70岁54例（21%）。年轻患者2年和5年的无疾病进展率达到32%和21%，老年患者分别为30%和17%（P=0.19）。年轻患者2年和5年的远处复发率分别是32%和35%，老年患者分别为39%和44%（P=0.14）。2个年龄组的局部控制率没有差异（P=0.10）。年轻患者2年和5年生存率分别48%和22%，而老年患者分别为33%和17%（P=0.14）。2组间只有4度肺炎的发生有统计学差异，分别是0%和6%（P=0.008）。该研究显示，针对老年患者采用和非老年患者相同的方案带来的生存获益相同，并且也验证了对老年患者放疗不良反应的担心是正确的。

JANSSEN⁃HEIJNEN等在回顾性分析中对1997年至2004年荷兰癌症注册的6个治疗中心的945例>75岁的SCLC患者进行了调查，通过分析患者未接受治疗的原因可以看到，在LD⁃SCLC，医生根据患者高龄、合并多种疾病及不良体能评分，决定不适合接受治疗的比例占30%，另一方面，由于患者和家属的意愿拒绝治疗的占29%。在ES⁃SCLC，因不良体能评分放弃化疗的占22%，患者及家属拒绝治疗意愿占21%，中位生存时间缩短21%，甚至有9例患者在治疗尚未开始就死亡。虽然经过选择，接受治疗的患者已经是相对体能状态好的患者，仍有60%~75%患者由于毒性不能完成整个治疗。但是接受化放疗治疗的患者，能获得类似年轻患者的缓解率及生存时间。该研究表明，明确诊断以后，就有接近一半的患者不能或不愿意接受化疗，并且经过医生仔细选择的老年患者，也有大部分不得不在治疗中减少剂量和治疗周期。提示对老年患者治疗前一定要严格评估体能，才能使可能获益的患者得到预期效果。

另外还有一些研究结果与此相似，见表1。有的显示老年患者与年轻患者相似，有的显示老年患者生存时间更低。这些研究都没有具体分析老年患者接受化放疗比例减少的原因，但中重度吸烟的患者占大多数，合并肺部基础疾病可能导致治疗的耐受性较差。

CORSO等报道了1项规模最大的局限期老年小细胞肺癌的化疗与化放疗对比研究。研究回顾性调查美国NCDB数据库，从2003年至2011年的局限期小细胞肺癌共有8 637例，其中3 775例（43.7%）接受化疗，4 862例（56.3%）接受了化放疗。研究发现，对于联合化放疗组的OS为15.6个月，单独化疗组为9.3个月（P<0.001），3年OS分别为22.0%和6.3%。对于超过80岁的患者进一步分析，化放疗和化疗组的中位OS分别为13.6个月和8.1个月，3年OS分别为16.4%和5.2%。研究对同步和序贯化放疗进行分析，对于诊断后生存时间超过4个月的4 362例患者分析，分别有3 472例（75.4%）进行同步化放疗和1 136例（24.7%）进行序贯化放疗。OS分别为17个月和15.4个月，3年OS分别为24.2%和20.3%。研究发现，与单纯化疗相比，接受放疗治疗的老年患者可以改善生存。

ED⁃SCLC的治疗策略

在ED⁃SCLC的治疗中，联合化疗是治疗的基础，放疗并不能改善生存时间，仅在姑息止痛或出现上腔静脉综合征等威胁生命的症状时应用。

FISHER等对加拿大的Alberta地区2004年至2008年间的171例ED⁃SCLC患者进行分析，研究老年患者的化疗耐受性。其中117例接受化疗，由医生判断不能接受化疗的最重要原因是体能评分和合并其他疾病，而患者拒绝的原因主要是担心毒性。对于75~<80岁和≥80岁的患者进行分析，发现完成设计治疗周期的患者与未完成治疗周期的患者，OS分别是7个月和近4个月（P<0.0001），而那些完成治疗但是剂量减少的患者相对于完成治疗并未减量的患者的死亡风险并没有区别，风险比（HR）1.02（0.57~1.82，P=0.94）。法国学者LARIVE等在2002年发表1项EC方案治疗老年ED⁃SCLC的研究，采用依托泊苷（VP16）100 mg/m2连续5 d加卡铂曲线下面积（AUC）5，每28 d 1个周期。34例患者，中位年龄73.9岁。ORR为59%，OS为37周，在59%的治疗周期发生了3~4度白细胞减少，15%的治疗周期发生发热性粒细胞缺乏。该研究接近标准非老年方案，疗效尚可，但是较多不良反应发生，显示老年患者的耐受性较差。

HANNA等在2006年发表了北美和澳大利亚的IP方案对比EP方案治疗ED⁃SCLC的研究结果。331例患者按照2∶1的比例随机接受IP方案或EP方案治疗。2组的ORR和OS均无显著性差异。LARA等在2009年发表了SWOG0124研究结果。该研究完全重复日本的JCOG9511研究设计，共有671例患者进入该研究，2组间在ORR和OS上没有显著性差异。这两个试验纳入的患者最大年龄都达到83岁，但是对于>70岁的老年患者的人数以及疗效并没有进行详细分析，显示了一些新药在老年患者治疗中可能获益。

HATFIELD等通过对美国SEER数据库中1995年到2009年的超过69岁的831例接受EP方案和2 846例接受EC方案的广泛期SCLC患者进行2∶1区间配对分析，一共纳入778例EP和1 502例EC方案患者。发现2组之间生存接近，EP和EC方案分别是35.7周和35.9周，6个月生存分别35%和34%，只是EC方案的患者治疗后住院比例更低，分别80%和86%（P<0.001）。

在SCLC一线治疗失败后，大多数患者体能较差，仅能接受最佳支持治疗，目前并无证据支持二线化疗能带来生存获益。

在ED⁃SCLC的治疗方案中，学者们尝试使用索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗这些分子靶向药物，有的是单独使用，有的是与化疗同时使用，有的是在化疗后维持使用，但是针对老年患者，都未得到足够证据证实有效性。

总之，随着预期寿命延长，老龄化社会逐渐形成，老年肿瘤患者越来越多。但是，临床试验对患者的选择均有较强的针对性，缺乏针对老年患者的大型前瞻性研究。老年SCLC是特殊的患者人群，一方面，这部分患者的生理机能及器官代偿功能的减弱改变了药代动力学，可能引起更严重的不良反应；另一方面，存在一些年龄相关的疾病（心脑血管疾病、代谢类疾病以及肝肺慢性疾病）导致对药物的耐受性降低。无奈之下又转回对老年患者的回顾性分析，这种分析虽然存在不足，但仍然可以了解不能纳入临床试验患者的原因。对于荷兰和加拿大的2个分析，在整体人群中只有一半左右患者接受化疗，而且未接患者都是由于体能状态、合并疾病、疾病进展和对治疗毒性的恐惧拒绝化疗。包括前瞻性研究在内，都发现对于充分选择后接受并且能够完成化放疗的患者可能得到生存获益，提示对老年患者进行评估时，除身高、体质量、体质量指数、食欲、排尿排便习惯、以及体质量近期的改变这些项目之外，还包括对老年综合评估的完善，如个人史（吸烟史、饮酒史以及是否平时经常锻炼身体）、家庭状况（收入来源及多少，平时生病照顾来源），自理能力（包括平时是否可以处理家务、外出、购物及对交通工具依赖等）、日常体能（包括是否可以连续行走、散步及连续蹲起3次和是否可以提起5 kg物体等）、精神和情绪［是否难以集中精力做事（读报纸、看电视等）、记忆是否减退、情绪是否紧张、脾气是否急躁、压抑或情绪低落等］、存在的疾病（包括关节炎或风湿、青光眼、哮喘、肺气肿、结核病、高血压、心脏病、末梢神经循环障碍、糖尿病、消化系统溃疡及其他胃肠炎症或胆囊疾病以及肝肾疾病）、目前用药（关节炎药、止痛药、高血压药、利尿剂、强心剂，以及抗凝剂等都要充分了解并考虑药物之间不良反应等）。综合上述各种因素，对于老年SCLC患者需要综合性全面评估后才能制定最佳方案，进行个体化的综合治疗。

节选自：中国医科大学学报第46卷第8期