十五 除了前面讲到的因素，还有什么与帕金森病相关？
1.尿酸：尿酸是一种含有碳、氮、氧、氢的杂环化合物。正常情况下，体内的尿酸大约有1200毫克，每天新生成约600毫克，同时排泄掉600毫克，处于平衡的状态。研究发现,尿酸是人体中重要的抗氧化物质,可以减轻体内氧化应激反应,具有抗氧化应激和保护多巴胺能神经元的作用。多巴胺在氧化代谢过程中可产生过氧化物如过氧化氢、过氧化氮及其他活性氧物质。过氧化氮是一氧化氮和超氧化物的毒性产物,其本身不是氧自由基,但可破坏许多重要的生物活性分子如脂质、蛋白、核酸等。尿酸参与过氧化氮的代谢,是内源性过氧化氮清除剂。国内何远宏等研究发现, 帕金森病患者黑质中的尿酸水平明显低于正常人,低血尿酸可能是帕金森病发病的危险因素,但非反映帕金森病患者病情轻重的指标。帕金森病动物模型研究发现,尿酸治疗可降低其氧化应激水平,并有保护多巴胺能神经元的作用。
2喝咖啡和乳制品摄入
近年来,对帕金森病与喝咖啡之间的关系进行了研究。咖啡的保护作用可能通过咖啡因对腺苷A2受体的抑制,对此尚有争论。在世界人均咖啡消费量最高的芬兰,一项包括29 335名受试者的队列研究发现,饮咖啡与PD风险降低有关。在癌症预防研究-II 营养队列研究 （Cancer Prevention Study Ⅱ Nutrition Co-hort）中,独立于钙、维生素D或脂肪的摄入,乳制品摄入量与帕金森病的风险相关。一项对3个前瞻性研究的荟萃分析证实,高乳制品摄入的人,尤其是男性, 帕金森病风险中度增加(OR=1.6, 95%CI: 1.3~2.0)。有几种假说可以解释这些结果,包括乳制品被神经毒性物质污染和乳制品对尿酸水平的影响等。在2012年4月26日的全美国神经病学年会上，来自夏威夷檀香山退伍军人事务部的首席研究员罗斯（G. Webster Ross）教授对咖啡与帕金森做了详细的专题报告。他所领导的研究小组认为，每天喝三杯咖啡可预防大脑中路易小体的形成。而如前文所述，路易小体的形成目前被认为是帕金森病最早期的亚临床阶段。罗斯研究发现每天咖啡或是其他含有咖啡因物质的摄入量与病理性路易小体的形成呈反比关系，说明了这种关系可能包含生物学基础。罗斯教授说道：“通过前瞻性和病例-对照研究，大家知道咖啡或者咖啡因与帕金森病发病率的降低相关已有段时间了。”而递交于全美第64届神经病学年会上的这项新研究，罗斯教授及其同事报告了咖啡喝和咖啡因的摄入量与尸检中找到路易小体和路易神经突的存在之间具有相关性。罗斯教授说道：“从未摄入过咖啡的人群是所有大脑中发现有路易小体和路易神经突的患者中比例最高的人群，随着咖啡摄入量的增加，病理性路易小体出现的比例出现稳步下降，并且这个趋势很明显。”保护机制：罗斯教授及其同事发表于2000年的一篇文章中就曾指出，通过观察超过30年帕金森病发病率的跟踪研究表明，发现从未摄入咖啡的人群发病率最高，而摄入量最高的人群帕金森病发病率最低，咖啡因总摄入量与帕金森病发病率的趋势与之类似。具体的保护机制还不清楚，但是根据动物实验可知，咖啡因能够阻断腺苷A2A受体，A2A受体控制着动物运动功能并对咖啡因十分敏感。罗斯教授说道，动物研究实验还表明了A2A受体在基因敲除模型中的遗传性耗竭保护作用。对于人类而言，最终结论还有待分晓。罗斯教授说道：“无论是咖啡还是咖啡因在对人类的神经保护作用方面仍然不太确定。不过处于某种原因，罹患罗斯教授的患者应避免含有咖啡或者咖啡因的产品这类恼人观念仍然存在。”在这项研究中，研究人员观察了咖啡消费量和在尸检时路易小体和路易神经突之间的关联。
檀香山亚洲老龄化研究（HAAS）开始于1965年，这是一项对生活在瓦胡岛的8000多名日籍美国人进行的前瞻性研究。在1991年,研究人员开始识别所有帕金森病和痴呆病例，寻找这些情况的相关危险因素。从那时起,研究参与者大约每2.5至3年进行检查。在整个几十年的随访研究中,研究人员最初通过医疗记录,随后通过检查和监督患者来识别所有有路易小体的帕金森病和痴呆症的病例。使用的诊断标准由神经科医师或训练有素的老年医学专家诊断证实。也从1991年以来,研究人员已获得大约20%的参与者死后的尸检结果。罗斯教授说：这群519人尸体解剖研究很好的反应了作为一个整体在死亡方面的原因。以识别路易小体和路易神经突,研究者们使用敏感的阿尔法-突触核蛋白在519名参与者脑干的多个地区染色和进行布拉克（Braak）帕金森病病理分期。根据布拉克模式,大多数帕金森病病例开始降低脑干,嗅球, 植物神经系统,然后再涉及更高级的大脑水平,如黑质多巴胺。519例大脑尸检;443例没有路易小体和路易神经突和76例大脑有路易小体和路易神经突。从1965年到1968年的基线检查时，研究人员根据24小时饮食回忆评估了咖啡消费量，当时参加者年龄在46岁至67岁（平均年龄54岁）。他们同样对吸烟的年吸烟量的水平、体育活动、便秘进行评估。在死亡的平均年龄为85岁，从饮食评估到死亡的平均时间为31.3年。咖啡摄入最高的1/5人群，调查人员确定了有路易小体和路易神经突的大脑的百分比在普通咖啡消费阶层,在五分位数的咖啡因摄入量(毫克/天)。他们发现有路易小体和路易神经突的大脑的百分比随着咖啡消费量下降(趋势检验，P =0.013)。咖啡因摄入总有一个类似的模式：比例最高的参与者中的咖啡因摄入量是最低的五分之一，比例最低的咖啡因摄入量最高的五分之一（趋势检验，P =0.048）。虽然调整了年龄，吸烟，便秘，体力活动后含咖啡因的关联性减弱（p =0.112），持续摄入咖啡关联性为（P = 0.023）。在排除帕金森病病例后，经过年龄和风险因素的校正后得出的结果是相似的。罗斯教授说道：“随着咖啡摄入量的增多，大脑中含有病理性路易小体的比例在逐步下降。在咖啡摄入最高的1/5人群大脑含有病理性路易小体的患者比例较其余的低。”
哈佛大学公共卫生学院流行病学、营养学及哈佛医学院教授艾斯查瑞（Alberto Ascherio）博士受邀对该项研究进行评论并说道：“这项发现很重要，它来源于一个建立的比较好的队列研究。这些结论进一步加强了来自流行病学和实验研究关于咖啡因具有神经保护性效果的证据。他们表明了应认真考虑对帕金森病患者给予咖啡因的随机实验。”在罗斯教授陈述观点时提出同一看法的美国神经病学通道指出,如该次实验一样，仅凭一次单一评估咖啡或咖啡因的摄取而得出结论,恐怕会低估其实际效果。可能存在处于其他原因能被检测到的A2A拮抗剂作为新的替代物，评论员提到，“但是我认为流行病数据都指向咖啡因有效，所以我们为什么不作关于咖啡因的实验呢？”
3 药物使用
因为神经炎症反应与氧化应激在帕金森病中起作用,所以一些研究观察了帕金森病与非甾体抗炎药(NSAIDs)及他汀类药物应用之间的关系。非甾体抗炎药 鹿特丹队列研究 (n=6512,年龄≥55岁,平均随访9年, 88例发病)结果显示, 帕金森病与在诊断帕金森病之前使用非甾体抗炎药之间不相关,虽然OR>1(OR=1.5; 95%CI: 0.95~2.37)。在西雅图区一项入组健康维持组织的基于人口的病例对照研究(206例帕金森病患者, 383例对照者),从一个自动化药房数据库确定了暴露于非甾体抗炎药的人群,也没有发现帕金森病与服用非甾体抗炎药(包括阿司匹林)相关。然而,在另一项基于人口的研究发现,服用非甾体抗炎药与帕金森病呈负相关(OR=0.52, 95%CI: 0.35~0.79)。