晚期肾透明细胞癌对传统化疗不敏感，激素治疗效果也不佳，该如何治疗，曾经是困扰着医疗界的难题。二十世纪八十年代出现的细胞因子疗法有一定的疗效，也曾广泛使用。但接受细胞因子治疗的患者疾病缓解率低，且治疗副作用明显，因此，当时临床仍迫切需要疗效更优的治疗方案。

在细胞因子时代，晚期肾癌患者一线细胞因子治疗不耐受或治疗失败后，面临着无药可用的窘境，这一情况直到靶向药物索拉非尼在二线治疗取得突破才有所改善，索拉非尼的成功也开启了晚期肾癌的靶向治疗时代。

细胞因子治疗失败后二线治疗：靶向治疗为主

接下来，我们将介绍晚期肾透明细胞癌在细胞因子一线治疗失败后的二线靶向治疗方案。现今，针对这类患者的二线治疗，有临床研究证据的靶向药物包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼。其余方案如卡博替尼、仑伐替尼联合依维莫司、索拉非尼联合贝伐单抗，以及属于免疫治疗的纳武利尤单抗，均没有直接在细胞因子治疗失败患者中的二线治疗数据。因此，这里我们主要介绍有直接研究证据的以下四种单药方案。

靶向治疗：疗效

索拉非尼是第一个得到验证的靶向药物，在TARGET临床Ⅲ期试验中，903例细胞因子为主的一线治疗进展后的肾透明细胞癌患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，2005年进行的中期PFS评估显示，索拉非尼组中位PFS为5.5个月，较安慰剂组高2.7个月，差异有统计学意义。随后安慰剂组患者允许使用索拉非尼，将这部分交叉治疗的患者数据剔除后，索拉非尼组较安慰剂组中位OS延长了3.5个月，达17.8月，差异有统计学意义。

• 中位PFS：中位无进展生存期，表示一半的人从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。
• 中位OS：中位总生存期，又称半数生存期，表示恰好有50%的个体尚存活的时间。

舒尼替尼疗效在两项Ⅱ期单臂试验中得到验证，两个试验均由纪念斯隆凯特琳癌症中心主持开展，由于入组标准相似，纳入人群主要是细胞因子一线治疗失败后的肾透明细胞患者，基线特征大部分相近，研究人员对两个试验进行了整合分析，结果显示，舒尼替尼治疗客观缓解率为42%，中位PFS约8.2个月，其中1个试验的中位OS达16.4月

培唑帕尼和阿昔替尼作为细胞因子治疗失败后的二线治疗，数据仅分别见于两项国际多中心III期试验的亚组分析。培唑帕尼中位PFS为7.4月，优于对照安慰剂的4.2月。AXIS研究中，阿昔替尼中位PFS为12.1月，优于对照索拉非尼的6.5月。

索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼对肾透明细胞癌一线细胞因子治疗失败患者二线治疗中位PFS结果汇总

• 注：ccRCC 肾透明细胞癌

我们将提到的试验结果汇总列表，仅供参考。但值得注意的是，不同试验间存在基线以及其他因素的差异，特别是有部分数据仅为亚组分析，不建议直接进行试验间的结果对比。

目前这4种单药方案在细胞因子治疗失败后的二线治疗中没有进行过相关的前瞻性地头对头比较，因此我国临床肿瘤学会CSCO肾癌诊疗指南中均为1类推荐。

2019中国临床肿瘤学会肾癌诊疗指南

• 注：1类，指1类临床证据

靶向治疗：安全性

本文中主要介绍的4种靶向药都是多靶点受体酪氨酸激酶*制剂抑**类，大部分不良反应相似。但也存在药物典型不良反应，因此需综合考虑患者合并症等因素进行方案选择。

这4种靶向药物共有的常见不良反应有高血压、手足综合征、腹泻、乏力、骨髓抑制、水肿等。

其中索拉非尼易发生高血压，常见于用药的第一个周期，但该不良反应可控，只有不到1%的受试者因高血压停药。

舒尼替尼的骨髓抑制是较为突出的不良反应，研究发现亚洲人群中舒尼替尼骨髓抑制可能更为明显，因此在用药过程中需密切监测血常规并进行科学的管理。

培唑帕尼常见不良反应大多级别低，但肝损伤是培唑帕尼比较典型的不良反应，3-4级的谷丙转氨酶升高比例大于10%，治疗中需密切关注。

在AXIS研究中，阿昔替尼的3级及以上不良反应高发的是腹泻、高血压、疲乏等。

细胞因子治疗失败后二线靶向治疗推荐及不良反应总结表

• 注：① 方案推荐级别来自2019中国临床肿瘤学会肾癌诊疗指南 ；② 1类，指1类临床证据

其他治疗方案

至于其他可选方案大多是在靶向药物治疗失败后的二线治疗研究中验证了疗效，因此在细胞因子失败后二线治疗推荐级别较低，具体可参考下图。

中国临床肿瘤学会肾癌诊疗指南

• 注：2B类，指2B类临床证据

总结

晚期肾细胞癌在一线细胞因子治疗失败后，困境从无药可寻转变为了面对多类靶向药该如何选择。索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼都有该适应症的临床研究数据，临床上可以综合患者情况和药物特点来考虑。而晚期肾细胞癌一线治疗在过去10余年都以靶向治疗为主，近年来，免疫或免疫相关治疗也显示出其广阔前景，因此细胞因子一线应用比例已经大幅减少，在后续试验中，也缺少在一线细胞因子治疗失败的患者中开展的二线治疗研究。

除上述4种有直接证据的单药方案外，卡博替尼、纳武利尤单抗等方案在我国临床肿瘤学会CSCO肾癌诊疗指南中推荐级别较低，仅为2B类，在临床应用中需要谨慎对待并及时关注治疗情况，并对出现的不良反应积极管理，妥善处置。

后续我们将推出晚期肾透明细胞癌靶向治疗失败后的二线方案专题，请继续关注。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO) 肾癌诊疗指南

[2] NCCN Guidelines for Kidney Cancer

[3] Escudier B et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34

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[5] Sternberg CN et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010:28:1061-1068

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