【一周药闻0927】AI设计药物首次全程指导靶点发现到化合物设计全过程丨NASH新药EDP-305临床IIa试验成功
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AI设计药物首次全程指导靶点发现到化合物设计全过程
近日加拿大的Deep Genomics公司宣布，该公司基于AI（Artificial Intelligence，人工智能）的药物开发平台从发现创新治疗靶点开始，全程指导从靶点发现到先导化合物筛选，并在18个月内完成从头产生创新候选药物的过程。这是业界第一款由AI发现的治疗候选药物，下一步将进行支持IND申请的研究，并计划于明年提交IND申请。
Deep Genomics是一家成立于2014年的科技新秀公司，与大企业或其他创业公司相比，他们已经处于了药物研究的最前沿。基于该公司的药物发现平台包含20多种机器学习系统，其专长是分析基因突变对蛋白功能和表达的影响。Deep Genomics公司没有预设疾病领域，而是让AI系统自己选择应该进一步开发的靶点。
这次开发出的寡核苷酸类药物（DG12P1）的靶点选择过程就是由AI自主实现的。AI系统经过对2400多种疾病和12万多种基因突变进行检索，并且基于150来种标准对潜在靶点进行分析之后，决定进一步研究与威尔逊病（Wilson Disease）相关的ATP7B蛋白Met645Arg突变。随后，AI平台从上千化合物中筛选出12个先导化合物。研究人员对这些化合物的性质在实验室中进行了验证，并且进一步进行了耐受性和药代动力学实验。最终，他们选定化合物DG12P1进入支持IND申请的临床前研究实验。
NASH新药EDP-305临床IIa试验成功
Enanta Pharmaceuticals是一家致力于研发针对病毒感染和肝脏疾病治疗小分子药物的生物技术公司。近日该公司公布了其FXR激动剂EDP-305治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIa期临床研究（ARGON-1）的试验结果。
ARGON-1是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的IIa期研究，评估了EDP-305在非酒精性脂肪性肝炎人群中的安全性、耐受性、药代动力学和功效。该研究的主要终点是评估接受治疗第12周时NASH患者体内谷丙转氨酶（ALT）水平的变化，以及EDP-305的安全性和耐受性。结果显示，在第12周时，接受2.5mg剂量EDP-305患者体内的ALT水平发生了具有统计学意义的显著降低（28U/L），安慰剂组的ALT降低了15U/L（p=0.049）。安全性方面，与EDP-305用药相关的紧急不良事件（TEAE）大多为轻度至中度。
Enanta公司总裁兼首席执行官Jay R. Luly博士表示，“最新结果表明，EDP-305是一种有效的FXR激动剂，可降低患者体内ALT水平，并在NASH受试者中表现出强大的目标参与度。此外，EDP-305与其他开发中的其他FXR激动剂不同，该药能在12周时明显减少患者肝脏的脂肪含量。我们现在的目标是启动一项名为ARGON-2的72周IIb期研究，该研究具有NASH患者的组织学终点，计划在2020年上半年启动。”
国内药闻 TOP3
国内抗血栓药市场格局将重塑 印度药企即将参赛
9月25日，上海阳光医药采购网发布《联盟地区药品集中采购拟中选结果公示》。氯吡格雷是25个品种中唯一的抗血栓用药，“4+7”集采中选企业为信立泰，而此次扩面中选企业则为赛诺菲、石药欧意、乐普药业。
米内网数据显示，2018年中国公立医疗机构终端抗血栓用药市场规模达到313.58亿元，同比上年增长19.46%。氯吡格雷是抗血栓用药市场的领军品种，2018年中国公立医疗机构终端硫酸氢氯吡格雷片销售额为122.4亿元，占据了抗血栓用药市场39.03%的份额。在第一轮“4+7”集采中，信立泰泰嘉成功中标获得11个城市药品采购量。而在9月24日“4+7”扩面当天，赛诺菲大幅降价加入氯吡格雷的竞争，使得信立泰意外出局，改写了市场预期的信立泰、乐普、石药三家中标的局面。
值得关注的是，此次集采扩面奥氮平片的中选厂家之一印度瑞迪博士实验室，即将加入抗血栓用药的市场竞争。米内网数据显示，印度瑞迪博士实验室的硫酸氢氯吡格雷片的一致性评价在审中。该产品于2019年3月6日获国家药监局批准进口，2019年7月31日一致性评价申请获CDE承办。如果顺利过评，下一轮集中采购又将是一场价格大战。
田边三菱DPP-4*制剂抑**替格列汀中国上市申请获受理
日本药企田边三菱制药公司（Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation，MTPC）近日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其中国子公司——田边三菱制药研发（北京）有限公司提交的II型糖尿病药物Tenelia（teneligliptin，替格列汀）20mg片剂的监管申请文件。
Tenelia是由MTPC公司开发的源于日本的首个二肽基肽酶-4（DPP-4）*制剂抑**，2012年首次在日本上市。该药每日服药一次，能够有效降低餐后血糖水平和空腹血糖水平。Tenelia用药不需要根据肾脏或肝脏功能不全进行调整，因此可用于广泛的II型糖尿病患者。今年2月，MTPC的中国子公司天津田边制药有限公司与施维雅（天津）制药有限公司签署了战略合作，在中国推广II型糖尿病治疗药物Tenelia。
恒瑞卡瑞利珠单抗肺癌、食管癌上市申请获优先审评
9月26日，CDE网站显示，恒瑞注射用卡瑞利珠单抗拟纳入优先审评。理由为“按优先审评范围（一）3款具有明显治疗优势药品”。
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药酝酿多年的重磅产品，2019年5月29日凭借其单臂 II 期研究结果被国家药品监督管理局有条件批准上市。卡瑞利珠单抗的研发布局十分广泛，尤其聚焦在肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌等中国高发癌种，目前已在全球开展了32 项临床研究。
根据恒瑞在9月12日发布的公告显示，此次纳入优先审评的适应症应为卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌以及联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）。恒瑞公告同时显示此项对比PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂与培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者的开放性、随机对照、多中心III期临床研究，共入组412例受试者，其中205例受试者接受卡瑞利珠单抗联合化疗，207例受试者接受培美曲塞加卡铂化疗。
结果显示，全体受试者人群的主要终点-IRC评估的无进展生存期（PFS）达到方案预设的期中分析优效判定标准，且安全性可接受。研究结果表明，对于一线的晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂治疗对比培美曲塞加卡铂一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期。
世界药闻 TOP 3
FDA批准首款非复制型猴痘疫苗Jynneos
9月25日，美国FDA批准Bavarian Nordic公司的天花和猴痘疫苗Jynneos，用于18岁及以上被确定具有高感染病毒风险的成年人。该公司指出，Jynneos是第一种被批准用于预防猴痘疾病的疫苗，也是第一种被批准的非复制型天花疫苗。
本品用减毒痘苗病毒（改良的痘苗Ankara，MVA-BN）制成，该疫苗可用于皮下给药。该病毒不能在体内复制，但可以触发免疫反应。适应症涵盖广泛的患者群，包括18岁及以上的患者以及免疫系统或湿疹减弱的患者。
FDA对天花感染疫苗的批准是基于一项综合开发计划进行审查之后，该计划在22个临床试验中对7871名年龄在18-80岁之间的参与者进行了至少一次剂量的使用。与美国批准的疫苗ACAM2000相比，本品在免疫原性方面不逊色，最常见的不良反应是注射部位反应和全身性不良反应，包括肌肉疼痛、疲劳、头痛、肌痛、恶心和发冷。
Pimavanserin作为辅助治疗严重抑郁症患者的2期CLARITY阳性结果公布
ACADIA Pharmaceuticals宣布，2期CLARITY研究评估Pimavanserin（哌马色林）作为重度抑郁症（MDD）辅助治疗的阳性结果已通过美国临床心理药理学学会（ASCP）的官方杂志《临床精神病学杂志》在线发布。在这项为期10周的随机、双盲、安慰剂对照研究（n = 207）中，哌马色林达到了该研究的总体主要终点，与安慰剂组比较显著降低17项汉密尔顿抑郁评估量表（HAMD-17）总得分（p = 0.039）。
在此两阶段顺序平行比较设计（SPCD）研究的平行设计部分（阶段1）中，与安慰剂相比，在一线SSRI或SNRI治疗中添加哌马色林也显著降低HAMD-17得分（p = 0.0003）。在关键的次要终点上，哌马色林在Sheehan残疾量表（SDS）评分中也显示出与安慰剂相比有统计学意义的降低（p = 0.004）。
TYME启动TYME-88-PANC试验的关键阶段
Tyme Technologies（纳斯达克股票代码：TYME）宣布，TYME-88-Panc试验的关键阶段开始启动，用于评估其主要的CMBT候选药物口服SM-88（racemetyrosine）对转移性胰腺癌患者的三线治疗的临床益处。CMBTs是专有的研究化合物，被认为会破坏癌细胞的蛋白质合成，从而导致癌症关键防御能力和细胞死亡的崩溃。在临床试验中，SM-88已证明在15种不同的癌症中具有令人鼓舞的肿瘤应答，包括胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、乳腺癌、肺癌和淋巴瘤癌症，严重程度低于3级或更高。
根据SM-88的TYME-88-Panc研究的第二阶段部分中显示的令人鼓舞的结果，TYME将TYME-88-Panc研究的关键阶段设计为多中心随机（1：1）、对照关键性试验，以评估MPS（甲氧*林沙**、苯妥英钠、西罗莫司）与SM-88联合使用在先前已接受过二线系统治疗的病情已进展或复发的胰腺癌患者中的有效性和安全性。大约有250名患者将被随机分配每日接受920 mg剂量的SM-88和 MPS进行治疗（Arm A n = 125）或三种预定义的单药治疗之一（Arm B n = 125）。患者进行治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是总体生存期（OS）。次要关键指标包括无进展生存期（PFS）、临床受益应答率（CBR）、病情稳定或好转、循环肿瘤细胞（CTC）和生活质量（QOL）。该研究将包括全美领先的胰腺癌研究站点。
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整理：田田 学海无涯 编辑：绰绰
