艾滋病出现38年来各国疫苗研发屡战屡败，日前国产艾滋病疫苗进入到II期临床试验，这次进展如何？能成为"艾滋病终结者"吗？
记者/李晶 编辑/吉菁菁
新媒体编辑/陈炫之
（图片来源：视觉中国）
2019年12月1日是第32个世界艾滋病日，今年我国艾滋病防治工作取得显著进展。
根据国家卫生健康委最新发布的数据显示：截至2019年10月底，全国报告存活感染者95.8万，整体疫情持续处于低流行水平。2019年1~10月，全国共检测2.3亿人次，新报告发现艾滋病感染者13.1万例，新增加抗病毒治疗12.7万例，全国符合治疗条件的感染者接受抗病毒治疗比例为86.6％，治疗成功率为93.5％。截至2019年10月底，全国报告存活艾滋病感染者95.8万，整体疫情持续处于低流行水平。
2019年6月5日，一则关于招募艾滋病疫苗临床志愿者的信息登上热搜。这则由中国疾病预防控制中心（下简称"中国疾控中心"）发布的信息透露，国产艾滋病疫苗(DNA-rTV)进入到II期临床试验，将在北京佑安医院和浙医一院开展临床试验，计划招募160名年龄18-55岁之间、HIV检测结果为阴性的健康志愿者，试验周期为2年。
这次临床试验的进展给我们燃起了新的希望：屡战屡败的38年后，疫苗能成为"艾滋病终结者"吗？
疫苗不含真正的HIV
截至10月底，北京佑安医院已筛选出92位受试者，陆续接种了第一次疫苗。该院感染中心副主任张彤告诉记者，本次临床试验原计划在京浙两地招募160名受试者，其中，北京佑安医院招募104人，浙医一院招募56人。因临床试验对试验时间有要求，进入临床试验的志愿者并未达到原计划人数。
安全性是受试者最关心的问题。张彤介绍说，临床试验过程中，受试者将注射国产艾滋病疫苗DNA-rTV。"本次IIa期临床试验用的DNA-rTV疫苗，只是人工合成的部分HIV基因片段，不含真正的HIV，不会造成病毒感染"。
浙大一院负责此次志愿者招募的杭州向阳花开公益组织工作人员也曾对媒体表示："I期临床试验主要测试疫苗安全性和免疫原性，结果是可产生HIV抗体且是安全的，此次II期临床试验，目的是优化疫苗的免疫接种程序，研究如何产生更多的抗体。"
知情同意书中也提到了DNA-rTV分别在2009年、2014年和2017年完成了前几期的试验，合计有232名受试者的试验数据，证实了该疫苗在人体具有良好的安全性和有效性。
张彤还指出，IIa期临床试验会进一步验证间隔时间对免疫反应的影响表现。受试者在临床试验过程*共中**接受四次注射，受试者分组后，依据分组注射剂量有差别的DNA-rTV疫苗，注射三次疫苗后，再注射一次疫苗加强针。注射疫苗后，体内会产生抗体（一种免疫球蛋白），但抗体水平下降会影响保护作用，再注射疫苗加强针可以恢复理想的抗体水平。
根据临床试验的方案设计，不同分组的接种时间也有差别，不过在未来2年时间内，受试者均需要定期到医院进行检查和参与随访。
38年"屡败屡战"
艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合征。它以人体CD4+T淋巴细胞减少为特征，疾病后期可继发各种机会性感染、恶性肿瘤和中枢神经系统病变的综合性疾患，简言之，是一种危害极大的慢性传染性疾病，主要通过血液和性传播。
（图片来自网络）
有关首例AIDS患者的报道，最早可以追溯到1981年，距今已过去了38年。从发现至今，科学家们矢志不渝地对AIDS展开研究，取得了举世瞩目的成绩，1996年诞生的鸡尾酒疗法，到被称为"治愈"的"柏林患者"和"伦敦患者"的出现，再到抗HIV及针对CD4细胞的广谱中和抗体的研发，不断为AIDS的治疗带来新的方向和希望。但对于治愈艾滋病，人们仍然束手无策，尤其是自20世纪80年代已开始研发的HIV疫苗，始终停留在早期临床阶段。
漫漫研发之路
十年之前，北京科技报就曾报道国内首个被批准进入Ⅱ期临床研究的艾滋病疫苗，该疫苗由吉林大学艾滋病疫苗国家工程实验室孔维团队研发，但试验途中，孔维因效果不理想而主动叫停了试验。
在过去的30多年中，疫苗对抗HIV的战役可谓屡战屡败，已有100多种艾滋病疫苗在人体中进行了测试，但只有一种被认为具有保护效果：2009年，研究人员宣布了一项在泰国进行的研究，其结果表明参与者在接受实验性疫苗后不久，有效率可以达到60％。但在一年内效果会逐渐减弱。在这项为期3.5年的实验研究末期，接种疫苗的个体有效率仅仅只有31％。
2007年，美国默克公司耗时10年研制的艾滋病疫苗在临床试验时遭遇失败，证明采用腺病毒（感冒病毒）为载体研制艾滋病疫苗的思路已经走不通。
不过，今年有一款疫苗再次引起全球关注。一种针对多品系病毒的新型实验性 HIV 疫苗——"马赛克"（mosaic）进入到了III期临床试验，该疫苗是将不同艾滋病毒毒株的基因拼接在一起，针对更广泛的艾滋病病毒毒株诱发免疫反应。研究计划招募了来自8个国家的3800名受试者进行试验，以评估疫苗能否预防HIV感染。临床试验结果预计会在2023年公布。
▲世界上最有名的艾滋病患者之一：美国职业篮球联赛（NBA）的球星"魔术师"埃尔文·约翰逊（Earvin Johnson）自1991年被诊断为HIV携带者后，坚持使用"鸡尾酒疗法"，迄今仍生龙活虎，还与姚明拍摄过一部防治艾滋病的宣传教育片（图片来自网络）
此外，全球正在进行的HIV疫苗试验还有针对南非最常见的 HIV C 亚型开展的，5400名南非受试者参与的"Uhambo"试验（HVTN 702）；对南非、马拉维、莫桑比克、赞比亚和津巴布韦共 2600 名年轻女性（18-35岁）进行测试的"Imbokodo"试验（HPX2008HVTN 705）。
这两项试验的结果预计将在2021年公布。
"难产"的艾滋病疫苗
对付HIV的疫苗为何如此"难产"？这还要从HIV特殊的生物学特性说起，HIV是一种逆转录病毒，其显著特征就是高度变异性。
变异是HIV"聪明"的表现吗？
其实，是它们在复制过程中的错误率太高，至少比人类高一千到一万倍。当然，高错误率的代价，是让一些变异后代死亡；但优势却是药物对旧病毒有抑制作用时，新病毒可以避开药物的侵害。"以部分病毒死，赢得另一部分病毒生"，就是HIV的生存策略。
"因为HIV是多变的，在疫苗中覆盖所有病毒亚型，非常不容易"，张彤解释。因而，艾滋病疫苗需要一个非常合适的载体。载体像一艘小船，搭载着HIV基因片段作的船板。小船进入人体后，会在2周内持续繁殖，不断刺激人体免疫系统产生抗体。
（图片来源：视觉中国）
进入IIa期临床试验的DNA-rTV疫苗，采用复制性的痘苗病毒作为小船（载体）。痘苗病毒曾作为天花疫苗在我国广泛接种，安全性在实践中得到过验证。
中国疾控中心艾滋病防治首席专家、DNA-rTV项目的主要负责人邵一鸣曾介绍，在设计疫苗时，团队将HIV基因插入至痘苗病毒的TK区毒力基因，从而使得重组疫苗的毒力较原始天花豆苗病毒明显下降。在毒力减弱500-1000倍以上的基础上，DNA-rTV疫苗还规定，必须是免疫系统完全健康的人才能够参与接种临床试验，是进一步确保了疫苗的安全性。
小船（载体）进入人体后，还要再过一关，即挑战免疫系统的记忆反应。所谓免疫记忆，是一度对某抗原发生过反应，下次再遇到同样抗原的刺激，免疫系统会给予更强烈的反应。一旦免疫记忆反应被触发，白细胞会大量增殖，反而可能为病毒提供繁殖温床。
世界卫生组织于1980年已经宣布天花病毒灭绝。这意味着人类不会从自然界中感染天花，免疫系统也不会对天花病毒有记忆反应。我国最后一批天花疫苗接种时间为1979年5月，迄今已经有40年。邵一鸣曾对媒体直言，经过这么长时间，记忆反应已微乎其微。
由于HIV亚型很多，没有哪一种疫苗可以覆盖所有HIV亚型。不过根据基因差异，HIV又分为HIV-1型和HIV-2型，两型的核苷酸序列只有40%-60%的同源性。目前全球流行的主要是HIV-1型，我国也以HIV-1为主要流行株。目前，DNA-rTV疫苗仅覆盖中国感染最多的HIV毒株，中国约40%HIV感染者感染这一毒株。按照原来的计划，在2025年前可以看到DNA-rTV疫苗的保护率数据。
不容乐观的"疫情"
从1983年法国巴斯德研究所（Pasteur Institute）首次发现人类免疫缺陷病毒（HIV，即艾滋病病毒）至今，全球每年都有许多人饱受艾滋病病毒的困扰，甚至失去生命。联合国艾滋病规划署的统计数据显示，2018年估计全球约有3790万人感染艾滋病病毒，77万人死于艾滋病相关疾病。国家卫健委网站公布的传染病疫情数据显示，艾滋病2018年死亡人数为18780人，在纳入统计的传染病病种中排名第一，死亡病例数较2017年上升了23%。中国疾控中心、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估，截至2018年年底，中国估计存活艾滋病感染者约125万，估计新发感染者每年约8万例。
面对疫情，世界各国在治疗*药性**物和预防性疫苗两个主要研究方向上持续投入。抗逆转录病毒疗法（anti-virial therapy，即"鸡尾酒疗法"）是治疗性HIV药物研究的重要成果；针对艾滋病疫苗的研究持续进行着，但仍充满不确定性。
▲2000~ 2018年艾滋病疫苗投入的资金数额及组成。2006~2018 年均超过8亿美元，最高为 2007年的9.61亿美元。（图片来源 :HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic）
"因为HIV动摇了疫苗预防病毒性疾病的根基，疫苗预防疾病的前提条件是人在自然感染产生抗体后可以预防再感染，而感染HIV产生的抗体不能阻止再感染。艾滋病疫苗研发非常困难。即使到了II期临床试验，距离实际应用还有很长的路要走"。中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友表示，当前我国艾滋病的疫情形势仍然严峻。每年新增诊断的感染者人数还在持续上升；以数学模型评估的每年新发生HIV感染人数相当可观，约有8万；在抗病毒治疗人数和覆盖面不断增加的情况下，每年报告的艾滋病死亡人数也还在持续增加。
吴尊友强调，感染者诊断发现难，预防传播难，降低艾滋病死亡难等多方面原因，导致了我国艾滋病疫情的复杂局面。约三分之一的感染者，在诊断时已经是临床艾滋病病人，不仅意味着失去最佳治疗时机，也可能已经造成传播扩散。艾滋病感染是一个过程，分为急性感染期、潜伏期、艾滋病前期、典型艾滋病期。典型艾滋病期是艾滋病毒感染的终极阶段。每年约8万新感染者中，绝大多数由未诊断的HIV感染者传播，而诊断发现晚的病人，来不及治疗已经死亡。每年新报告的艾滋病死亡人数中，约有一半是当年诊断、当年死亡，这也是艾滋病死亡人数持续上升的主要原因。
实现"2030年全球消除艾滋病"目标
世界卫生组织提出了"2030年全球消除艾滋病"目标，具体是实现"三个95%"：即95%的感染者通过检测知道自己的感染状况，95%已诊断的感染者接受抗病毒治疗，95%接受抗病毒治疗的感染者病毒得到抑制。艾滋病得到"消除"，不等于"根除、终结"。
而在吴尊友看来，为有效控制艾滋病的传染源，减少新感染，当前防艾重点工作是首先实现"三个90%"的目标：第一，经过诊断发现并知晓自身感染状况的感染者达90%；第二，符合治疗条件的感染者接受抗病毒治疗达到90%；第三，治疗成功率达到90%。三个"90%"的目标，是联合国艾滋病规划署、世界卫生组织通过研究提出的到2020年防艾目标，也写入了我国的"十三五"行动计划和《中国遏制与防治艾滋病"十三五"行动计划》。
事实上，艾滋病确实具有感染性，但通过药物治疗可以实现对病毒的抑制，稳定或减缓病状。
1996年，美籍华裔科学家何大一教授提出了联合使用多种抗艾滋病药物的疗法，也就是著名的"鸡尾酒疗法"，虽然不能彻底消除人体内的病毒，但能够稳定或减缓艾滋病病状。
▲何大一教授的"鸡尾酒疗法"帮助了无数病人（图片来自网络）
换言之，如果感染者能够早诊断、早治疗，这一慢性感染性疾病可以得到控制。但很多感染者不知道自己被感染，也不主动检测，等有症状了再去医院就诊，发现时往往已经进入晚期。吴尊友表示，"从诊断、预防和治疗三个方面来看，当前制约着控制艾滋病流行的最根本的问题，还是归结到感染者的早诊断问题"。
最具现实意义的防艾手段
药物治疗方案能够帮助HIV感染者抵抗病毒，甚至像健康人一样生活。但是，当前的药物治疗方案要求HIV感染者必须严格按时服药、终身服药。"不坚持服药可能会增加病毒耐药的风险，同时药物的种类也是有限的。"蓝城兄弟大健康业务副总裁张大鹏对记者表示，"目前为止，检测应该是最具有现实意义的艾滋病预防、干预手段，知晓感染能够降低传播风险，采取措施能够保护自己也防止传播他人。"
成立于2008年的淡蓝公益，是蓝城兄弟旗下企业社会责任平台，服务范围涵盖互联网干预、同伴外展活动、能力建设和培训、艾滋病检测咨询、感染者关怀等领域。近年来，淡蓝公益尝试利用各种方式来推动和拓展青年人群HIV检测、咨询工作，并探索将互联网智能移动技术和信息传播技术与青年人群HIV防控工作结合，致力于创新传统预防干预策略，"快乐检"就是其中典型案例。7月23日，墨西哥城举行的第10届国际艾滋病协会艾滋病毒科学大会上，哈佛大学艾滋病研究中心的Ingrid Bassett教授详细介绍了通过Blued促进艾滋重点人群检测的"快乐检"项目。自2015年该项目启动以来，已明显增加了中国部分地区MSM（男男同性*行为性**者）人群的艾滋病毒检测量。
该项目可以通过手机提前预约，检测过程并不复杂，检测者只需在试纸上提供一滴指尖血。专业的护士会添加适量缓冲液后，大约20-30分钟的等待，就可以读取检测结果。如果检测结果显示为"阳性"，志愿者要及时应对检测者突发的应激情绪，并提供必要的治疗咨询。
检测为HIV感染者后，还需要到当地疾控部门进一步检测确认，以便进入抗病毒治疗体系，获得及时的治疗干预和服务。
▲"快乐检"项目的工作模式和预约检测平台在国家"十三五"科技重大专项支持下，自 2019 年3月以来，为 20 个城市提供超过1.6 万名重点人群的免费HIV 检测咨询服务。自"快乐检"预约检测平台上线以来，总预约人数超过20万。仅2018年全年，淡蓝公益为北京地区近万人提供了免费检测服务。
2019防艾：社区在行动
2019年世界艾滋病日的主题是"社区动员同防艾 健康中国我行动（Communities make the difference）"。
▲联合国艾滋病规划署今年新上任的执行主任Winnie Byanyima （图片来自unaids.org）
在今年世界艾滋病日前夕，联合国艾滋病规划署(UNAIDS)执行主任Winnie Byanyima发表评论表示："社区一直是艾滋病防治的重要组成部分：人们聚集在一起，自发组织并发表真实观点以赋能，呼吁健康权利。对于易受艾滋病影响的人来说，社区常常起到真正生死攸关的作用。……当资金短缺导致HIV防治服务的可持续性受限时，活跃的社区力量变得关键。当前，我们急需极大地动员社区力量，并移除社区在提供服务与资金来源方面遇到的阻碍。……值此世界艾滋病日之际，让我们关注社区、认识到社区在艾滋病防治中的重要作用，并携手致力于目标实现。"
"比如，利用互联网推动自我检测的工作，就是一个重要的新策略。"吴尊友认为，检测HIV的目的不是要排斥或远离HIV感染者，而是要让他们享有与普通人一样的生活。只要感染者服用抗病毒治疗药物，把病毒控制到检测不出的水平，没有传播的风险，仍然能够享受健康人一样的生活。
在"十三五"科技重大专项艾滋病重点人群预防课题推进会期间，吴尊友解读了当前艾滋病防治形势。在解读MSM人群艾滋病疫情数据时，他指出，2005-2015年MSM人群的HIV诊断数与感染率，均呈现直线上升。2015年以后，诊断数平稳，感染率呈下降趋势。吴尊友认为，MSM人群感染疫情出现稳步放缓的趋势，正是MSM社区组织行动 (社会小组、交友软件宣传干预等）发挥了关键作用。同时，科研及其成果应用，主要是科技重大专项，如检测即干预、发现就治疗，治疗作为预防措施等，也为社区开展防治工作提供了科技支撑。
通常，一个疫苗从研发到上市，要经过漫长的历程。虽然艾滋病疫苗前路仍布满荆棘，但是吴尊友认为疫苗研发不能缺席："如果有了疫苗预防，就无需去治疗了。除非得病，没有人愿意终身服药"。
参考资料：
[1] 刘颖 洪坤学 邵一鸣. 创新性艾滋病疫苗研究[J].中华微生物学和免疫学杂志2013年1月第33卷第1期
[2]郭娜.浅谈 HIV-1和HIV-2亚型 以及交叉感染的危害[OL] .春雨医生
出品：科普中央厨房
监制：北京科技报 | 科学加客户端
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