在浙江省医师协会肾脏内科医师分会主办，嘉兴市医学会肾脏病学分会和湖州市医学会肾脏病学分会共同协办的“2023浙江省医师协会肾脏内科医师大会暨2023年嘉湖肾脏病学术年会”上，四川大学华西医院张凌教授就“连续性肾脏替代治疗（CRRT）抗凝调整——如何实现精准？”的讲题进行了详细介绍。本文特此整理，以飨读者。
张凌教授
张凌教授讲道，过去由于CRRT技术在临床中的种种限制，患者很容易出现凝血事件；如今CRRT走过40年的历程，已经从肾脏替代治疗逐渐过渡到了多脏器诊疗的时代。同时，在面对情况复杂的患者时，其抗凝状态和需求也存在着差异，因此，需要根据患者的情况进行个体化抗凝治疗。
循环管路凝血是CRRT治疗停止的主要原因，滤器及静脉壶凝血较为常见（70%以上），静脉壶和导管回心端的凝血值得重视。反复体外循环衰竭对患者会造成有效治疗缩短、血液消耗、出血风险增大、治疗费用增加和护理实践缩短等危害。因此，实现抗凝精准要从抗凝安全、抗凝有效、抗凝监测、抗凝预充和抗凝封管等5方面入手，做到多模态治疗模式中的动态调整及个体化处方。其中抗凝安全和有效是CRRT抗凝治疗的核心。
01目前抗凝剂存在的问题
张凌教授讲道，在抗凝过程中，传统的选择标准是：出血高危人群，首选局部枸橼酸抗凝；高凝状态患者，首选系统抗凝剂；合并血栓性疾病的患者，首选系统抗凝剂。对CRRT的设备要求是：抗凝充分、减少血细胞丢失、减少凝血事件；抗凝药物排序是局部枸橼酸抗凝、系统抗凝剂、无抗凝剂。 但是，在相关研究中发现，单独使用抗凝剂抗凝效果不佳，联用肝素时效果最佳。此外，无论患者是否存在高危出血，局部枸橼酸抗凝应作为重症患者的首选抗凝模式。
目前各种抗凝剂存在的问题如下：
（1）枸橼酸： 不适用于感染性休克、肝功能衰竭、乳酸酸中毒患者；不适用于长时间无置换液的治疗模式；不适用于体外膜肺氧合、体外二氧化碳清除技术。
（2）肝素： 不适用于出血或高危出血患者；不适用于肝素诱导的血小板减少症风险患者；不适用于低抗凝血酶Ⅲ活性的患者。
（3）无抗凝剂： 会出现血细胞消耗、凝血因子消耗、体外循环寿命显著缩短、医疗费用显著增加、治疗效率下降、院感风险增加等情况。
无肝素应用的2种情况：全身已达到充分抗凝、存在使用抗凝剂的禁忌证。其带来的级联恶性循坏是导致体外循环频繁凝血、治疗率大大下降、血细胞消耗、治疗费用高。血液、血浆吸附体外循坏管路凝血频繁。
02枸橼酸抗凝在血液灌流（HP）中的临床应用
针对临床目前存在的抗凝效果不明显的问题，四川大学华西医院HP处进行了系列探索。分别给予低分子肝素2000～4000 IU和4%的枸橼酸钠200 ml/h动脉泵入，发现枸橼酸抗凝在HP中抗凝效果明显。而全球多中心的临床研究发现，局部使用枸橼酸抗凝对患者的获益更明显。但是，在这个过程中需要注意酸碱平衡。CRRT串联HP可直接使用CRRT自带的枸橼酸抗凝；单用HP，枸橼酸可直接进入体内导致代谢性碱中毒。
四川大学华西医院于2019年10月开始尝试枸橼酸抗凝用于HP，发现CRRT串联HP（HA280、HA330-2、HA380）超过1000例次安全有效，无凝血事件，无酸碱代谢异常；CRRT串联HP时间2～12 h，均安全有效；单独HP应用20例，无凝血事件，有5例出现一过性碱中毒；双重血浆分子吸附系统及配对血浆滤过吸附应用超过100例次，有50%出现一过性碱中毒。可见枸橼酸抗凝在HP中的抗凝效果。
03新型抗凝剂——甲磺酸奈莫司他
甲磺酸奈莫司他是一种广谱丝氨酸蛋白酶*制剂抑**抗凝药，半衰期为8 min，主要在血液及肝脏中代谢，由肾脏排出。甲磺酸奈莫司他是日本最常用的抗凝剂，用于透析临床30年以上，比例达到85%，能显著降低出血并发症；与其他抗凝剂比较，体外循坏寿命增加100%，患者病死率下降23%。
甲磺酸奈莫司他在滤器前给药的优势是：体内药物浓度低于体外循坏药物浓度，安全性高；其劣势是会被滤器清除，会被膜吸附，相对用量较大。甲磺酸奈莫司他与肝素相比，能减少补体C3a与C4a的激活，增加剂量能进一步减少补体激活。与大剂量肝素相比，20 mg/h的剂量抗凝效果想当；100 mg/h的抗凝效果更好。在CRRT侧枝循坏链接血浆置换治疗模式时，给予甲磺酸奈莫司他仍然能达到满意的效果。
04小结
最后，张凌教授总结如下：（1）抗凝是体外生命支持治疗顺畅进行的关键，局部枸橼酸抗凝具有最佳的体外抗凝强度及体内安全性，但其不适用于高血流速度、无碱基调配的血液净化模式。（2）甲磺酸奈莫司他属于直接血栓*制剂抑**，但类似于“局部抗凝”；对于体外循环的管路预充，甲磺酸奈莫司他较肝素的出血风险低；对于重症胰腺炎及弥散性血管内凝血患者的体外生命支持治疗，甲磺酸奈莫司他可能是潜在的优势抗凝剂。