阿司匹林加肝素或单用阿司匹林治疗反复流产的女性
背景： 阿司匹林和低分子肝素用于治疗不明原因反复流产的女性，目的是提高活产率，但随机对照试验的数据有限，可支持这些药物的使用。
方法： 在这项随机试验中，我们招募了 364 名年龄在 18 岁至 42 岁之间的女性，她们有不明原因的反复流产史，并且正在尝试怀孕或怀孕不到 6 周。然后，我们随机分配他们每天接受 80 毫克阿司匹林加开放标签皮下注射那屈肝素（剂量为 2850 IU，一旦证明可行妊娠就开始）、单独服用 80 毫克阿司匹林或安慰剂。主要结果指标是活产率。次要结局包括流产率、产科并发症以及母婴不良事件。
结果： 三个研究组的活产率没有显着差异。在接受阿司匹林加那屈肝素治疗组（联合治疗组）中，产下活产婴儿的妇女比例为 54.5%，在仅阿司匹林治疗组中为 50.8%，在安慰剂组中为 57.0%（活产婴儿的绝对差异）。出生率：联合治疗与安慰剂相比，-2.6 个百分点；95% 置信区间 [CI]，-15.0 至 9.9；仅阿司匹林与安慰剂相比，-6.2 个百分点；95% CI，-18.8 至 6.4）。在 299 名怀孕妇女中，联合治疗组的活产率为 69.1%，仅服用阿司匹林组为 61.6%，安慰剂组为 67.0%（活产率的绝对差异：联合治疗组与安慰剂组）安慰剂，2.1 个百分点；95% CI，-10.8 至 15.0；单用阿司匹林与安慰剂相比 -5.4 个百分点；95% CI，-18.6 至 7.8）。联合治疗组比其他两个研究组更频繁地出现注射部位瘀伤、肿胀或瘙痒的情况。
结论： 与安慰剂相比，阿司匹林联合那屈肝素或单用阿司匹林均不能改善不明原因反复流产妇女的活产率。（当前对照试验编号，ISRCTN58496168。）
介绍：
大约 1% 的试图怀孕的女性有过反复流产，定义为之前有过 3 次流产；当复发性流产被定义为以前两次流产时，这一比例上升到5%。 在一半的此类患者中，无法确定流产的根本原因。尽管已建议采取各种干预措施来提高此类病例的活产率，但尚未找到有效的治疗方法。
有人建议，对于反复流产并诊断为抗磷脂综合征的女性，阿司匹林和肝素治疗可能会改善妊娠结局，尽管现有随机试验的结果不一致。根据推测与抗磷脂综合征相关的反复流产和不明原因反复流产之间的发病机制相似，对于不明原因反复流产或患有反复流产和遗传性血栓形成倾向的妇女，经常开阿司匹林和低分子肝素。然而，来自随机对照试验的有限数据可支持这种方法。在这项名为活体胎儿抗凝剂 (ALIFE) 研究的多中心、随机、安慰剂对照试验中，我们研究了与安慰剂相比，阿司匹林联合低分子量肝素或单独使用阿司匹林是否会改善胎儿的存活率。 -不明原因反复流产的妇女的出生率。
讨论：
在这项试验中，我们发现阿司匹林联合那屈肝素或单独使用阿司匹林都不能提高有不明原因反复流产史的妇女的活产机会。联合治疗组的活产率为 54.5%，仅阿司匹林组为 50.8%，安慰剂组为 57.0%。在怀孕的女性中，这些比率分别为 69.1%、61.6% 和 67.0%。联合治疗组中近一半的女性出现了副作用，最明显的是注射部位瘀伤、肿胀或瘙痒的趋势增加。
不明原因反复流产的女性可能受益于阿司匹林、肝素或两者的假设是基于这样的假设：这种情况可能是由蜕膜血管血栓形成引起的。在一项研究中，反复流产女性的循环促凝血微粒水平高于对照组。然而，认为复发性流产通常可归因于血栓形成的概念可能过于简单化了。例如，尽管活化的凝血因子在血栓调节蛋白缺陷小鼠中诱导细胞死亡并抑制滋养层细胞的生长，但阿司匹林或肝素不能逆转有缺陷的滋养层分化或胚胎生长缺陷。据报道，在从女性获得的培养胎盘绒毛组织中，阿司匹林和肝素均可减弱滋养层细胞凋亡。
我们研究的一些局限性值得考虑。我们最初的样本量计算假设 309 名女性将怀孕并进行活产跟踪。当 22 名女性仍在随访中时，我们终止了试验，根据数据和安全监测委员会的判断，进一步继续研究是徒劳的；因此，我们没有所有登记妇女的完整后续数据。然而，即使在最极端的情况下，即联合治疗组中的所有女性都会活产，而安慰剂组中的所有女性都会流产，绝对活产率在不同人群之间也不会存在显着差异团体。研究药物依从率仅为 85%，这一因素可能会增加观察到的无效效果的统计不确定性。 尽管绝对风险差异的点估计表明，阿司匹林联合低分子量肝素或单用阿司匹林对总体女性或怀孕亚组没有明显益处，但绝对差异的 95% 置信区间后一组的活产率表明，与安慰剂相比，阿司匹林联合低分子肝素可使活产率提高 15%。仅限于怀孕女性的事后按方案分析显示了相似的点估计和置信区间。
此外，那屈肝素的使用不是盲目的。我们认为皮下注射安慰剂持续 8 个月是不可行的，而且主要结局（即活产）的评估不太可能受到这种开放标签设计的影响。
我们根据美国妇产科学院使用的定义，使用了复发性流产（即两次或多次流产）的广义定义。尽管使用这个定义可能会淡化结果（与使用 3 次或更多流产的定义相比），我们研究患者的特征，以及在安慰剂组的结果与其他未提供干预的大型队列一致。我们还发现，在根据流产次数分层的亚组分析中，联合治疗或单用阿司匹林没有显着益处。
同样，我们发现其他亚组没有显着的益处，包括患有遗传性血栓形成倾向的女性（她们可能最有可能从肝素或阿司匹林治疗中受益，尽管我们的研究没有能力评估亚组效应。 这些干预措施中的一种或两种可能对这些女性有益，值得在充分有力的对照试验中进行进一步研究。在我们的研究人群中，遗传性血栓形成倾向的女性患病率为 16%，这使我们确信不会选择性转诊没有血栓形成倾向的女性。
最近，在两项随机试验中，研究人员评估了低分子量肝素对反复流产女性的益处。在一项涉及 170 名不明原因反复流产女性的试验中，被分配接受依诺肝素治疗的女性的活产率显着高于被分配接受安慰剂的女性（81% 对 48%）。 另一项研究涉及 340 名接受依诺肝素或未接受治疗的女性，报告的流产率分别为 5% 和 11%。然而，方法学的局限性（即缺乏盲法或不确定的盲法程序、失访率高、以及缺乏前瞻性试验注册）和研究人群特征的差异（年龄 和之前流产的次数) 以及具体的干预措施使得很难将这些试验的结果与我们的发现进行比较。
总之，我们的研究结果并不支持以下假设：阿司匹林和那屈肝素联合治疗或单独使用阿司匹林可以提高不明原因反复流产妇女的活产机会。
Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage - PubMed