李大爷今年72岁，感染慢性乙肝病毒已经几十年了。曾经服用拉米夫定治疗2年后耐药了，经人介绍到上饶市第二人民医院综合门诊部找我诊治，我建议他使用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗。不知不觉，李大爷服用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗已经六年多了，这期间他的HBVDNA定量持续低于检测下限，肝功能持续正常，肾功能和血磷也是正常的，24小时尿液B2微球蛋白定量也正常，李大爷对于联合治疗的效果很满意。
李大爷的药一直是在当地县医院开的，每半年会定期到我们医院复查一次。前两天李大爷打电话给我说：“王大夫，您好，我们县医院的医生认为我吃恩替卡韦一种药就行了，不同意再开阿德福韦酯给我。您看，我能够用恩替卡韦单药治疗吗？”李大爷曾经有过拉米夫定耐药的经历，服用恩替卡韦联合阿德福韦酯六年多，虽然HBVDNA定量持续低于检测下限，但是乙肝表面抗原定量仍然有2738.48 IU/ml （＜0.05 为阴性），这种情况显然是不适合使用恩替卡韦单药治疗的，否则有很高的耐药风险。拉米夫定和恩替卡韦存在交叉耐药位点，拉米夫定耐药后即使服用恩替卡韦2片（0.5毫克/片），几年后的耐药率超过50%以上。所以我明确告诉李大爷：“您的情况千万不要使用恩替卡韦单药治疗，可以继续使用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗。最好是换用替诺福韦单药或者TAF（丙酚替诺福韦）。”
拉米夫定或者替比夫定耐药后，可以考虑的治疗方法大致有这些：1、换用替诺福韦单药；或者2、换用TAF（丙酚替诺福韦）；3、恩替卡韦联合阿德福韦酯；4、替比夫定联合阿德福韦酯；或者5、拉米夫定联合阿德福韦酯。少数情况下，也可以考虑换用干扰素治疗。现在口服抗乙肝病毒药物大幅度降价，遇上拉米夫定或者替比夫定耐药的患者，我们统一换用替诺福韦或者丙酚替诺福韦。
曾经有一个和李大爷类似的病例，那是一个年龄比李大爷还更年长的老爷子，服用拉米夫定一年左右就耐药了，到我们医院来咨询，我也是建议他恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗。两药联合一年左右，发现肌酐明显升高、血磷明显降低、尿液B2微球蛋白明显升高，很显然是出现了阿德福韦酯的肾毒性，当时TAF（丙酚替诺福韦）已经在国外上市了，所以这位老爷子最好的选择就是换用TAF单药治疗，但是太贵了，而且也无法获得该药品。考虑到老爷子的乙肝表面抗原定量已经很低了（35.67 IU/ml），而且当时年龄有81岁，我建议他停用阿德福韦酯，只服用恩替卡韦单药治疗，密切观察HBVDNA定量和乙肝表面抗原定量的变化，一旦发现升高，尽快换用替诺福韦（按照肌酐清除率计算药物剂量）或者想办法获得TAF。老爷子已经使用恩替卡韦单药治疗2年多了，HBVDNA定量持续低于检测下限（每3—4个月复查一次），乙肝表面抗原定量也在稳步下降。从目前的情形来看，老爷子就是长期服用恩替卡韦也几乎不会再发生耐药。为什么会出现这种现象？首先，我个人觉得目前的乙肝耐药理论是不完善的，并不能总是很好地指导临床实践；其次，患者自身的免疫系统也不是吃素的，对于耐药病毒株的控制不光是药物有效果，乙肝患者针对乙肝病毒特异性的免疫清除也在持续发挥作用。
耐药还是发生了！！
老爷子服用恩替卡韦单药4年后，发现乙肝表面抗原明显升高，HBVDNA定量2次方，我建议立即换用丙酚替诺福韦治疗。
拉米夫定或者替比夫定一旦发生耐药，就绝对不要再使用恩替卡韦单药治疗了，因为再次发生恩替卡韦耐药的风险非常、非常高，应该及时换用替诺福韦或者丙酚替诺福韦。有一小部分患者也可以尝试干扰素治疗。
江西省上饶市第二人民医院综合门诊部 王春喜