胆汁酸是一种 代谢胆固醇 的物质，它具有 两个亲和性不同 的区域，即一部分能够与 水分子 相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。
由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等 脂类物质结合 并形成混合物，从而起到 降低血液中胆固醇 水平的作用。
胆汁酸不仅是 代谢胆固醇 的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节 血糖水平 、 胆固醇代谢 和 免疫信号 等。
其中，初级胆汁酸是由 肝细胞合成 并储存在 胆囊 中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的 微生物代谢 初级胆汁酸形成的。
随着研究的深入，发现 肠道菌群 和 胆汁酸 在 人体健康 和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以 代谢胆汁酸 ，影响其在体内的水平和作用，从而影响 脂质代谢 、 肝胆功能 和 肠道健康 等方面。
同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持 肠道微生物的平衡 和多样性。因此， 肠道菌群 和 胆汁酸 之间的相互作用关系对于 人体健康 和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。
肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。
以往我们写过 短链脂肪酸 （详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、
色氨酸 （详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。
本文我们主要阐述 胆汁酸 及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。
本文目录/contents
Part1：胆汁酸及其代谢
Part2：影响胆汁酸代谢的因素
Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用
Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响
Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用
Part6：调节胆汁酸代谢的方法
Part7：结语
本文提及的专业名词缩写
FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为 胆汁酸受体 。
SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的 主要靶基因 ,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而 抑制胆汁酸合成 相关基因及SHP自身的表达。
TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在 外周组织器官 如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能 调控脂类 和 葡萄糖代谢 。
GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种 肠促胰岛素 。
FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的 激活释放 Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并 抑制 CYP7A1，从而 抑制肝细胞胆汁酸 的合成。
Part 1
胆汁酸及其代谢
▸ 胆汁酸
当胆固醇在 肝细胞内代谢 时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以 溶解脂肪 ， 促进 脂肪 消化和吸收 ，同时还能帮助 排泄 体内 多余的胆固醇 。
胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸
初级胆汁酸 （primary bile acids）：
初级胆汁酸是由 肝细胞合成 并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构 比较简单 ，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等*能官**团，因此具有良好的 水溶性 。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的 乳化 和 吸收 过程。
初级胆汁酸包括 胆酸 、 鹅去氧胆酸 、甘氨胆酸、 牛磺胆酸 、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。
次级胆汁酸 （secondary bile acids）：
次级胆汁酸是由肠道中的 微生物代谢 初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构 更加复杂 ，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有 更强的亲脂性 和 生物活性 。
次级胆汁酸主要有去氧胆酸、 石胆酸 、甘氨去氧胆酸、 牛磺去氧胆酸 、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。
▸ 胆汁酸的结构与特点
胆汁酸的结构 有助于 它们的功能。胆汁酸一般由一个 甾醇 核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的 顺式结构 。
一般胆汁酸的结构
Collins SL,et al. Nat Rev Microbiol .2023
胆汁酸的 种类 由与其结合的 羟基 、羧基、硫酸根和氨基酸基团的 数量和位置 决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是 疏水的 ，而另一侧是 亲水的 。
胆汁酸的不同种类
Poland JC,et al. Physiology (Bethesda) .2021
胆汁酸的 疏水性 取决于甾醇环上羟基和硫酸根的 数量和位置 ，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。
胆汁酸的肝肠循环
胆汁酸的 肠肝循环 是一个精细调节的过程。
初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过 胆固醇7α-羟化酶 (CYP7A1)介导途径或 固醇27-羟化酶 (CYP27A1)介导途径合成。
然后初级胆汁酸与 牛磺酸 或 甘氨酸 结合，储存在 胆囊 中，然后在摄入食物后分泌到 十二指肠 中，以 促进膳食脂质 和 脂溶性维生素 的吸收。
95%以上的胆汁酸会被重吸收
排入肠道的各种胆汁酸 约95％以上 要被重吸收。回肠部的重吸收是 主动重吸收 ，其余肠段为被动重吸收，并 运回肝脏 进行代谢回收。
注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由 回肠上皮细胞 中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由 回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。
这个过程在人体中每天发生 4到12次 ，并确保 维持胆汁酸稳态 。
人体胆汁酸的肠肝循环
Collins SL,et al. Nat Rev Microbiol .2023
胆汁酸的细菌代谢
在肠道中，结合的初级胆汁酸受 微生物群 作用并转化为 次级胆汁酸 ，从而进一步 增加胆汁酸库的多样性 和整体疏水性。
次级胆汁酸代谢的第一步是通过 胆汁盐水解酶 (BSH) 水解 氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物( 拟杆菌（Bacteroidetes） 、 厚壁菌（Firmicutes） 和 放线菌（Actinobacteria） ）中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是 不同的 。
✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的
细菌胆汁酸去偶联对一般 细菌有益 ，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它 降低 了胆汁酸的 毒性 。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。
细菌其他的作用包括 氧化 ， 脱硫 ，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。
从分类上看，多种细菌都能在体外将 氨基酸 与 胆汁酸 结合，其中 双歧杆菌（ Bifidobacterium ） 、 拟杆菌（ Bacteroides ） 和 肠球菌（ Enterococcus ） 的结合量最大。
微生物生产者的胆汁酸代谢
Cai J,et al. Cell Host Microbe .2022
Part 2
影响胆汁酸代谢的因素
药物 、 运动 、 饮食 或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会 扰乱胆汁酸代谢 。
影响细菌转化胆汁酸的因素
Collins SL,et al. Nat Rev Microbiol .2023
肠道菌群失调
肠道微生物 可以代谢胆汁酸， 影响 其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致 胆汁酸代谢紊乱 ，从而影响 脂质代谢 、 肝胆功能 和 肠道健康 等方面。
具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：
•胆汁酸合成减少 ：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而 影响胆汁酸代谢 。
•胆汁酸代谢紊乱： 肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
•肠道屏障功能受损： 肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而 影响 肠道对胆汁酸的 吸收和代谢 。
•炎症反应增加： 肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而 影响胆汁酸代谢 和肠道健康。
因此，保持 肠道微生物 的平衡和稳定，对于维持 胆汁酸代谢 的正常和健康具有重要的意义。
药物
抗生素等药物对胆汁酸有着 巨大的影响 。抗生素治疗对宿主 破坏 最严重的代谢途径之一是 胆汁酸代谢 。
•影响次生胆汁酸的水平
随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的 胆汁盐水解酶减少 ，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸 水平下降 。
其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以 扰乱胆汁酸水平 。
次级胆汁酸的损失进一步 加剧了胆汁酸的失调 ，因为胆汁酸的生物合成被 上调 ，导致初级胆汁酸库更大。
运动
几项研究将 锻炼 与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。
•适度运动可增加胆汁酸的排泄
啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加， 适度运动可增加胆汁酸排泄 。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。
•运动可使循环胆汁酸总体减少
在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的 总体减少 。这对 结直肠癌 和 非酒精性脂肪性肝病 具有意义，其中 循环胆汁酸 增加与负面结果相关。
注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的 微生物群失调 ，这可能导致不同的 次生胆汁酸水平 。
此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的 诱变性次生胆汁酸 。需要更多的研究来阐明体育活动对 肠道和肝脏中胆汁酸 的影响。
饮食
人们早就知道，饮食，尤其是 脂肪 和 纤维 的摄入，可以极大地改变 微生物群 和 胆汁酸代谢 。
•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平
摄入胆固醇 会 提高 人体内 胆汁酸的总体水平 ，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并 上调胆汁酸的合成途径 。
在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌 数量的增加 ， 次生胆汁酸 和非共轭胆汁酸水平 特别高 。
•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收
相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用 促进胆汁酸的排泄 以及 抑制胆汁酸在肠道的吸收 。
高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与 结肠癌 患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制 减少了总胆汁酸 ，包括石胆酸和去氧胆酸，也 减少了总微生物群的含量 。
肝胆系统疾病或怀孕
•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱
肝胆系统疾病 如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响 胆汁酸的合成和代谢 ，导致 胆汁酸代谢紊乱 和相关疾病的发生。
肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的 总胆汁酸偏高 。
•孕妇的总胆汁酸会偏高
怀孕期间孕妇体内的 孕激素水平改变 会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇 总胆汁酸偏高
遗传因素
一些 遗传因素 也可能会影响 胆汁酸代谢 ，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的 胆汁酸含量， 导致 相关疾病 的发生。
Part 3
肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用
肠道菌群调节胆汁酸的转化、合成等
人类与微生物群的交流部分依赖于 宿主受体 对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体 调节胆汁酸的代谢和转运 。
肠道菌群调节胆汁酸主要体现在 生物转化 、 生物合成 和 胆汁酸的运输 。
胆汁酸信号传导和网络
Collins SL,et al. Nat Rev Microbiol .2023
1
肠道菌群调节胆汁酸的生物转化
胆汁酸在 肝脏 中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到 远端回肠或结肠 ，在那里它们被 肠道菌群 进一步代谢。
✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收
肠道微生物可以 改变胆汁酸 ，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶 。肠道微生物群通过 去结合 、7ɑ-脱羟基、异构化、 氧化 、脱硫和酯化来 调节胆汁酸 的化学多样性，进而影响其 生物毒性 和 肠道吸收 。
去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。
主要通过 胆汁酸水解酶 进行的微生物 去结合 是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的 关键一步 。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种 肠道微生物 中检测到并表征，包括 双歧杆菌（ Bifidobacterium ） 、 乳杆菌（ Lactobacillus ） 、肠球菌（ Enterococcus ）、梭菌（ Clostridium ）、 拟杆菌（ Bacteroides ） 等。
✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸
已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的 拟杆菌丰度增加 会 促进胆汁酸解偶联 ，从而 减少 肠细胞胆汁酸的摄取。
胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过 肠道菌群 产生的7ɑ-脱羟基作用 脱水 ，并最终转化为次级和三级胆汁酸。
然而，7α-脱羟基作用仅由 少数厌氧物种 进行，目前的估计表明，只有 大约0.0001% 的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的 不到0.025% 。
16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是 梭菌属 ，包括 C.hiranonis 、 C.scindens 、 C.hylemonae （簇 XIVa）和 C.sordelli （簇 XI）。
在大肠中，梭菌属物种可以通过 7α-脱羟基作用 将 胆酸 和 鹅去氧胆酸 分别转化为 去氧胆酸 和 石胆酸 。
✦氧化反应导致差向异构化
氧化 和 环氧化 在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的 羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。
羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于 肠道微生物群 的四个主要类别中：
放线菌门（ Actinobacteria ）；
变形菌门（ Proteobacteria ）；
厚壁菌门（ Firmicutes ）；
拟杆菌门（ Bacteroidetes ）。
这些氧化反应最终会导致 差向异构化 。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的 疏水性 和 毒性 是无可辩驳的。
✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱
2019年进行的一项研究支持 肠道微生物群的破坏 会导致 胆汁酸代谢紊乱 。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸 显著增加 ，而 游离胆汁酸减少 ，胆汁酸的多样性也 显著降低 。
一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有 显著影响 。无菌小鼠胆汁酸的 多样性减少 ，并且 缺乏 未结合的和次级胆汁酸。
注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的 胆汁酸水平降低 ，但胆囊和小肠中的胆汁酸 水平升高 。
✦微生物群影响胆汁酸受体信号
实验研究进一步证明了微生物群 影响FXR信号 。当用tempol处理小鼠时， 减少了乳酸杆菌属 。及其胆汁酸水解酶 改变 肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门 比率降低 ， 次级胆汁酸降低 ，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。
Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效 中和活性氧 。
虽然次级胆汁酸是有效的FXR 激动剂 ，而T-β-MCA是FXR 拮抗剂 ，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸 合成增加 和胆汁酸库 大小增加 。
但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少， 胆汁酸多样性下降 。 脱硫弧菌（ Desulfovibrionales ） 也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢 含硫化合物 。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以 调节胆汁酸的代谢 ，从而使肠道产生 更多的 次生胆汁酸。
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肠道菌群影响胆汁酸的生物合成
✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成
肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由 至少17种 不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的 关键酶的表达 ，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。
在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制 调节胆汁酸 的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的 负反馈调节胆汁酸合成 。
SHP是LRH-1在肝细胞激活的 主要靶基因 ,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而 抑制胆汁酸合成 相关基因及SHP自身的表达。
抑制过程
一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以 抑制 LRH转录，从而 抑制 CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路 抑制胆汁酸合成 ，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物 结合 ，触发 MAPK/ERK1/2 通路并 最终抑 制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。
✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂
研究证实肠道在没有细菌的情况下 无法产生胆汁酸受体激活剂 。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来 抑制 CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制 调节胆汁酸的合成 。
注：正如已经提到的，脱硫弧菌（ Desulfovibrionales ）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以 诱导肝脏 FXR 并 抑制 CYP7A1表达和胆汁酸合成。
3
肠道菌群调节胆汁酸的运输
微生物群还可以通过 法尼醇X受体（FXR） 反馈机制 调节胆汁酸运输 。
✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收
肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以 增强胆汁酸的肝脏消除 ，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来 减少胆汁酸重吸收 。
肠道中的法尼醇X受体 激活 上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以 促进 胆汁盐通过回肠肠细胞，并 增强 OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道 进入门脉循环 。
OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。
此外，法尼醇X受体可以通过 下调 ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对 胆汁酸的重吸收 。
ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白
胆汁酸影响肠道菌群的结构、多样性
肠道中的胆汁酸被 微生物群 进一步代谢，进而 影响微生物组成 。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。
胆汁酸是 微生物群丰度 、 多样性 和 代谢活性 的重要决定因素。
1
破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构
研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出 抗菌活性 ，当胆汁酸不耐受细菌暴露于 高浓度胆汁酸 时，胆汁酸 会 溶解磷脂 并分离内在的膜蛋白，导致 细胞膜被完全破坏 ，导致细胞内物质溢出。
除了膜损伤外，胆汁酸还通过 干扰 RNA二级结构、 破坏大分子的稳定性 、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而 破坏肠道微生物的组成 ，从而表现出直接的 抗菌活性 。
在胆汁酸喂养的大鼠中， 厚壁菌门 的丰度 显著增加 ，丹毒丝菌( Erysipelotrichi )和梭状芽胞杆菌（ Clostridia ）中的一些微生物也 增加 了。
✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同
一般来说， 胆汁酸池的减少 似乎 有利于革兰氏阴性细菌 的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有 致病潜力 。
相比之下，随着 胆汁酸池的增加 ，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而 促进 了次级胆汁酸的产生。
2
影响微生物群的多样性及功能
尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持 微生物群的多样性 。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展 至关重要 。
✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性
虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能 提供足够的能量 来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的 功能能力 。
例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会 破坏 小鼠中细菌的核苷酸和 碳水化合物代谢 。
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抑制细菌的过度生长
研究发现小鼠肠道微生物群落 过度增殖 和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而 抑制细菌过度生长 。
✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应
这是因为法尼醇X受体可以 诱导 参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导 抗菌肽 产生和 宿主免疫反应 调节来塑造微生物组。
在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出 肠道微生物数量 的变化， 拟杆菌 和 厚壁菌 的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后 胆汁酸的合成增加 ，这表明胆汁酸可以 抵消 法尼醇X受体信号通路，从而 影响肠道微生物的组成 。
小结
一般来说， 肠道微生物群 和 胆汁酸 之间存在 双向相互作用 。
肠道微生物群可以 调节胆汁酸的合成和代谢 ，相反，胆汁酸可以 改变肠道菌群的组成 。
因此，维持 胆汁稳态 对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解 胆汁酸 对 肠道微生物群 的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。
Part 4
微生物群-胆汁酸相互作用的影响
微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响 肠道屏障功能 的维持， 调节先天免疫和适应性免疫 ，并调节 定植抵抗力 。
胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和 胆汁酸受体 介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。
FXR和TGR5在 肝脏 、回肠远端和结肠、 上皮细胞 、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在 调节胆汁酸合成 中的作用外，这两种受体对于维持 肠道屏障完整性 和 限制炎症 都是必不可少的。
注：胆汁酸 激活 TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。
调节肠道屏障
肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于 肠屏障 的形成和维持至关重要。几项研究支持 胆汁酸 在 调节紧密连接 功能中的作用。
胆汁酸介导的肠道屏障功能调节
Larabi AB,et al. Gut Microbes .2023
▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关
在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中， 肠道通透性增加 和 紧密连接蛋白表达减少 与盲肠和血浆 胆汁酸浓度的改变 有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸 增加 。
法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性
胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其 激活受体的能力介导 的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失 增加 了 肠道通透性 和 细菌移位 ，并 降低了紧密连接蛋白的表达 。
同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活 限制 了上皮屏障的通透性并 防止了肠道炎症 。
法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过 FGF蛋白 介导的。补充喂食 去氧胆酸 的小鼠会出现 生态失调 ，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并 损害粘膜屏障功能 。
G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加
此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出 紧密连接的表达改变 、 肠道通透性增加 并且 更易患 化学诱导的 结肠炎 ，表明这种胆汁酸受体在 维持肠道屏障 中的作用。
▷诱导上皮细胞增殖
胆汁酸还 诱导肠上皮细胞增殖 并 限制细胞凋亡 。在小鼠中，次级胆汁酸 石胆酸 和 熊去氧胆酸 可 防止肠道炎症 并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来 促进上皮再生 。
牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖
在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激 增加 了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。 牛磺胆酸 通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导 肠上皮细胞增殖 ，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制 抑制细胞增殖 。
最后，高脂肪饮食诱导的 去氧胆酸增加 通过减少 3型先天淋巴细胞 的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而 减少潘氏细胞 和 杯状细胞 。
▷调节粘液层的形成和组成
胆汁酸还 调节粘液层 的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的 粘蛋白 组成。
补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加
在化学诱导的 结肠炎小鼠 模型中，法尼醇X受体的激活可 防止 产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的 表达增加 ，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的 转录增加 ，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的 合成增强 。
次级胆汁酸去氧胆酸具有 刺激作用 ，而熊去氧胆酸在体外 抑制 人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对 维持肠道稳态也 有影响。
调节免疫稳态
微生物群产生的胆汁酸 调节免疫 的不同方面，包括诱导炎症基因 募集先天性 和 适应性免疫细胞 。
微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫
Larabi AB,et al. Gut Microbes .2023
▷调节促炎基因表达
胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR 调节促炎基因表达 。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可 防止粘膜炎症 并 促进抗菌基因 的表达。
胆汁酸受体影响促炎基因的表达
此外，法尼醇X受体可以通过 直接结合 促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式 调节促炎基因的表达 。
病原体相关分子模式 激活 Toll样受体4会 导致 促炎基因启动子释放NCor1，从而 激活其转录 。最后，孕烷X受体和维生素D受体 直接抑制 NF-κB信号，从而 减少促炎反应 。
▷限制炎性体的产生
胆汁酸也 限制 炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来 抑制 炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过 诱导 其泛素化来 阻断NLRP3炎性小体的激活 ，这最终 限制 了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
施用胆汁酸可减轻部分炎症
将 去氧胆酸 和 石胆酸 直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可 减轻炎症 ，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会 促进炎症 ，而炎症可以通过 恢复次级胆汁酸 水平得到缓解。
相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来 激活 NLRP3 炎性体 ，这会 增加 巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并 加剧结肠炎 。
鉴于结肠炎模型中 次级胆汁酸 的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在 肠道炎症 中的作用。
▷影响免疫细胞的募集和分化
胆汁酸还指导各种 免疫细胞的募集和分化 。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出 炎症细胞募集减少 。
接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和 嗜中性粒细胞减少 ，其中 鼠伤寒沙门菌( S.Typhimurium ) 和 柠檬酸杆菌( C.rodentium ) 感染期间B细胞的 相对数量增加 。
最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体 调节T细胞分化 。
在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过 限制 法尼醇X受体活性 增加 树突状细胞的 免疫刺激特性 ，从而 间接促进结肠调节性T细胞 的分化。
▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症
暴露于固有层中的胆汁酸会 驱动 效应细胞TH1和TH17中的 氧化应激 。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以 限制 胆汁酸驱动的氧化应激。
胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症
胆汁酸和微生物群衍生的 短链脂肪酸 协同作用，调节MDR1的表达， 抑制中性粒细胞迁移 ，从而 限制肠道炎症 。
总之，肠道微生物组产生 次级胆汁酸 的能力是 调节炎症 以及先天和适应性免疫 细胞募集 、分化和激活的重要因素。
相反， 适应性免疫调节 微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于 维持肠道稳态 是必要的。
增加病原体定植抗性
微生物群通过竞争资源和产生 限制细菌生长 的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌 免受机会性感染 。
微生物群衍生的 限制细菌生长的代谢产物 可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来 防止机会病原体在肠道定植 。
微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御
Larabi AB,et al. Gut Microbes .2023
▷增强了对病原体的防御
微生物群对 胆汁酸的调节 在保护宿主 免受致病性感染 方面发挥作用。
在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的 丰度和活性越高 ，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对 霍乱弧菌 （ Vibrio cholerae ）感染的 抵抗力就越强 。
次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性
将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对 艰难梭菌 （ C. difficile ）的 定植抗性 。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对 营养细胞有毒 。
编码操纵子的共生梭菌通过产生 抑制 艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的 次级胆汁酸 来保护艰难梭菌 不受感染 。
石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性
在体外，次级胆汁酸 石胆酸 和 去氧胆酸 对白色念珠菌具有直接的 抗真菌活性 。相反，通过 改变微生物群组成 和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会 加剧 白色念珠菌的 定植和传播 。
因此，微生物群对胆汁酸的作用 调节了定植抗性 ，直接通过 抑制病原体生长 或间接通过 调节粘膜固有 和 适应性反应 。
▷作为致病菌和病原体的环境信号
由于 胆汁酸 及其代谢产物是 肠道环境 的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来 调节肠道定植 所需的 毒力因子 的表达。
粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的 常驻粘膜相关病理细菌 ，克罗恩病患者中 富含 这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并 诱发炎症 。
在管腔中，胆汁酸 促进 AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中 持久存在 的鞭毛蛋白FliC，以及 促进 细菌与潘氏斑相互作用和生长的 长极性菌毛 LpF。
此外，胆汁盐的存在 激活 了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的 竞争优势 。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而 促进T细胞依赖性肠道炎症 。
影响病原菌的毒力和运动性
鼠伤寒杆菌（ S.Typhimurium ）暴露于胆汁会 增加 其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有 抗菌活性 的效应蛋白输送到邻近细胞，从而 杀死共生细菌 并成功地在肠道定植。
在霍乱弧菌（ V. cholerae ）中，初级胆汁酸 增加了毒力和运动性 。艰难梭菌（ C. difficile ）在宿主定植过程中 诱导胆汁酸 快速流入肠道，这 有助于孢子萌发和生长 。
▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗
肠道病原体感染会 破坏 胆汁酸的 回肠吸收 和胆汁酸产生的 内分泌调节 。
表现出更强的定值抗性
实验小鼠在感染假结核耶尔森菌( Y.pseudotuberculosis )数周后，表现出对 肺炎克雷伯菌 （ Klebsiella pneumoniae ） 更强的定植抗性 。
潜在的机制是感染假结核耶尔森菌( Y.pseudotuberculosis )，一种侵入回肠派尔氏斑块的 肠道病原体 ， 增加 了肠道微生物群中 Deltaproteobacteria 的丰度。
注： Deltaprotoebacteria 是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。
Deltaproterobacteria 摄入牛磺酸会导致 硫化氢 的释放，可以通过有氧呼吸 抑制肺炎克雷伯菌生长 。
Deltaproteobacteria 丰度的增加也 增强 了对 柠檬酸杆菌 ( C.rodentium )的定殖抗性，是一种 需要氧气 才能在肠道环境中生长的病原体。
这些研究表明微生物群衍生的 硫化氢 限制了 兼性厌氧机会性病原体 的生长。
注意
尽管结肠中 胆汁酸浓度的增加 可能有利于 增强定植抵抗力 ，但胆汁酸浓度过高与 炎症性疾病 和 结直肠癌 有关。
因此，需要对 胆汁酸代谢 进行精细调节，以 增强定植抵抗力 ，同时 限制 对宿主的有害影响。
Part 5
微生物与胆汁酸在疾病中的作用
肠道菌群 和 胆汁酸 在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响 脂质代谢 、 肝胆功能 和 肠道健康 等方面。
同时，胆汁酸也会影响 艰难梭菌感染 、 癌变 与 细胞周期失调 。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。
宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响
Collins SL,et al. Nat Rev Microbiol .2023
代谢疾病
代谢综合征 是指至少有以下三种体征的个体: 高血压 、 肥胖 、血液甘油三酯水平升高或 血糖水平升高 。
患有代谢综合征的人有 多种疾病的风险 ，包括 糖尿病 、中风、心脏病和 结直肠癌 。
√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要
遗传、 饮食 和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括 微生物群 和 胆汁酸组成 。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和 改变胆汁酸池 对 代谢稳态 至关重要。
√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关
抗生素相关的 厚壁菌门 细菌 丰度减少 和 次级胆汁酸的消耗 与代谢综合征患者 胰岛素敏感性降低 相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸 水平增加 与 非酒精性脂肪肝 相关，强调了微生物群相关 胆汁酸 对 代谢健康 的重要性。
√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态
虽然次级胆汁酸可能有助于 缓解代谢综合征 ，但其机制尚不清楚。 胆汁酸受体 如FXR和TGR5 维持脂质 (胆固醇和甘油三酯)和 葡萄糖稳态 。
被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性
被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而 增加胰岛素敏感性 。虽然FXR的激活也会 增加 GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。
在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有 有益的影响 。例如，肝脏FXR激活通过 抑制 SREBP1c脂质生成途径来 抑制甘油三酯 的产生。
√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢
包括奥贝胆酸在内的强效合成 FXR激动剂 的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者 体重减轻 ，可能是通过刺激 棕色脂肪分化和代谢 。
然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者 胰岛素抵抗 的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中， 敲除 小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果( 防止体重增加 和 增加胰岛素敏感性 ）。
FXR基因敲除小鼠的益处依赖于 微生物群 ，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以 减轻体重 ， 降低体脂率 和 胰岛素敏感性 。
因此，在检查 胆汁酸 对肥胖和 代谢性疾病 的影响时，应仔细考虑肠道和 肝脏FXR活性 。
艰难梭状芽胞杆菌感染
艰难梭菌感染 （CDI）是全世界范围内 最常见 的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现 腹泻 、 发烧 ，甚至会死亡。
当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现 艰难梭菌感染 。抗生素消耗的常驻微生物群 减少 了分泌抗菌肽的 梭状芽胞杆菌 (Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常 控制艰难梭菌 的数量。
√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益
此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于 预防艰难梭菌感染 至关重要。事实上，抗生素相关的 原发性胆汁酸升高 和 继发性胆汁酸水平降低 与 复发性艰难梭状芽胞杆菌感染 有关。
一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态
微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括 胆酸 、 牛磺胆酸 和 甘氨胆酸 ，可 诱导 艰难梭菌从孢子萌发到活跃的 产毒状态 。
次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长
相反， 去氧胆酸 和 石胆酸 已被证明能 直接抑制 艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的 梭状芽胞杆菌 (如 C. scindens )产生次生胆汁酸可以 保护艰难梭菌感染 。
注： C.scindens 和 Clostridium 也分泌抗艰难梭菌的 抗菌剂 ，与去氧胆酸和石胆酸结合使用 更有效 。
次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性
次级胆汁酸也直接结合并 隔离 艰难梭菌毒素B（TcdB）以 降低其毒性 。细菌胆汁酸代谢对 预防艰难梭菌感染 很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。
粪菌移植 作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复 次级胆汁酸 来成功 减轻艰难梭菌感染 。
胃肠道炎症与癌变
肠道菌群相关的胆汁酸会影响 胃肠道炎症 和 肿瘤 的发展。
早在20世纪30年代， 去氧胆酸 就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与 高脂肪饮食 相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与 胃肠道癌症 有关，特别是 结直肠癌 和 肝细胞癌 。
√胆汁酸影响致癌作用
微生物群 的组成和 胆汁酸合成 潜力对 炎症 和 癌症 的进展至关重要。
高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌
高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是 革兰氏阳性 群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生 去氧胆酸 。
由于其疏水性， 次级胆汁酸 如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸 更具有致癌性 。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们 损伤细胞 和 诱导炎症 的能力。
未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂 破坏细胞膜 并 诱导细胞损伤 反应。
抑制法尼醇X受体活性进一步 加剧 了次级胆汁酸的 致癌潜力 。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体 激活降低 ，法尼醇X受体敲除小鼠 易患结肠和肝脏肿瘤 。
作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中 脂质代谢 和 细胞信号 中断事件之间的 重要联系 。
炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变
炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌 肿瘤坏死因子 和 白细胞介素-1β ， 降低 了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会 促进癌变 。
法尼醇X受体失活还会 增加胆汁酸的合成 并 减少 肝细胞的胆汁酸输出，进一步 加剧胆汁酸积累 介导的损伤和 炎症 。
细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的 促癌作用 的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为 硫化氢 ，这是一种 强效致癌物 。
√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调
炎症性肠病是 胃肠道慢性炎症性疾病 的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时 影响小肠 和 结肠 。
在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并 失去屏障的完整性 。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与 肠道菌群的大规模变化 有关。
炎症性肠病中 胆汁酸代谢明显失调 ，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便*共中**轭胆汁酸 水平升高 ，次级胆汁酸 水平降低 。
注：一项利用计算预测 炎症性肠病患者 和健康人微生物群的 解偶联 和 修饰潜能 的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的 胆汁酸代谢 潜能 受到干扰 。
次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症
次级胆汁酸 激活 G蛋白偶联受体5(TGR5)可 促进肠上皮细胞再生 并 预防肠道炎症 。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以 调节肠道稳态 ， 预防炎症和肿瘤 发生。
炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体
Cai J,et al. Cell Host Microbe .2022
然而，一些因素使 胆汁酸 、 微生物群 和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者 肠道转运率 的增加 减少了总微生物群数量 ， 限制 了代谢胆汁酸的足够反应时间。
胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解
胆汁酸 不仅与 疾病发生 高度相关，而且能够 预测炎症性肠病的早期缓解 。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。
血清胆汁酸 ，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受 抗细胞因子治疗 的炎症性肠病患者的 早期病情缓解 。
此外， 微生物种类的多样性 与与抗细胞因子 反应相关的缓解 可能性呈 正相关 ，这表明 微生物特征 可能有利于炎症性肠病的 生物治疗反应 。
√胆汁酸与结直肠癌发病相关
根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国， 结直肠癌 是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关， 炎症性肠病 被认为是结直肠癌的 主要风险因素 。
与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与 肠道菌群密切相关 的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的 异质性 ，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。
人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸
Cai J,et al. Cell Host Microbe .2022
胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关
研究发现 胆汁酸合成相关基因 的丰度与人类 结直肠癌 显著相关。
在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中， 胆汁酸基因 在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中 高度富集 ，这可能被用作结直肠癌诊断的替代 微生物组标志物 。
胆盐水解酶与结直肠癌存在联系
在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈 负相关 ，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明 胆盐水解酶 丰度与人类 结直肠癌 之间的关系。
胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：
在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的 微生物组 和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸 显著增加 。
在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种 血浆胆汁酸 的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与 结肠癌风险呈正相关 ，而未结合的胆汁酸和 三级胆汁酸 与 癌症风险无关 。
其他研究发现，在粪便代谢组学研究中， 血清胆汁酸 在腺瘤组中 升高 ，并与 拟杆菌 （ Bacteroides ）呈 正相关 而与健康对照相比， 结直肠癌 患者粪便样本中的 熊去氧胆酸有所减少 。
一些研究表明去氧胆酸可能 有助于结直肠癌 的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是 原发性胆汁酸 在 人类结直肠癌 中的作用。
胆固醇结石
胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率 超过12% 。
√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关
导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中 胆固醇过饱和胆汁 的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含 脱硫弧菌 （ Desulfovibrio ）， 诱导胆结石 形成。
肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强
我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸 产生增加 有关，导致胆汁酸 疏水性增加 ，从而 促进 肠道胆固醇吸收，导致 肝脏胆固醇积聚 和 胆汁胆固醇分泌增强 。
微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制
Hu H,et al. Nat Commun .2022
√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：
易患胆结石的 微生物群 （富含脱硫弧菌）通过以下方式 调节肝胆汁酸代谢 ：
(1) 增加 7α-脱羟基细菌在盲肠中产生 更多的次级胆汁酸 ；
(2) 产生硫化氢并 调节 肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响 胆汁酸的合成 以及在 肝脏中的重吸收 ；
(3) 导致去氧胆酸 增加 ，进而 提高 胆汁酸的疏水性指数， 抑制 肝胆汁酸合成；
(4) 促进肠道 胆固醇吸收 ，导致 肝脏胆固醇超载 ；
(5) 促进 小管胆固醇分泌到胆汁中并 诱导 胆固醇胆结石形成。
Part 6
调节胆汁酸代谢的方法
通过改变 微生物群的组成 或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用 次生胆汁酸， 来控制 微生物胆汁酸代谢 ，具有 提供健康益处 的潜力。
随着研究阐明了特定胆汁酸对 健康 的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门 针对单个胆汁酸 。
粪菌移植
粪便微生物群移植是将 健康供体 的粪便微生物 转移 到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。
•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染
粪菌移植 治疗艰难梭菌感染 的成功可能部分是由于 恢复 了依赖胆汁酸水解酶的 次级胆汁酸生产 。
尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸， 促进 艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸 抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽 ，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中 升高 。
•减轻肠道炎症等相关疾病
虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但 石胆酸 的衍生物 3-oxo LCA 的恢复与粪菌移植相关，并表明 次级胆汁酸 在 减轻疾病 方面的作用。
减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征
粪菌移植可以通过 减少 胆汁酸水解酶活性细菌的数量来 缓解 与 腹泻型肠易激综合征 相关的 次级胆汁酸过量产生 。
•粪菌移植也可用于治疗生态失调
粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到 微生态失调 的各种其他情况(例如衰老)。
粪菌移植缺乏特异性
粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面 缺乏特异性 ，这可能导致意想不到的 不良反应 。
在完整的细菌群落及其 对人类健康的影响 尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。
使用益生菌
具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于 改变生态失调 和 疾病中的胆汁酸库 。
•使用益生菌更具针对性
与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们 更具针对性 ，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的 梭状芽胞杆菌 ( Clostridium spp.)，特别是 C.scindens ，被证明可以通过产生 抑制性的次级胆汁酸 来 消除艰难梭菌 。
注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被 移植 ，以将这些益处赋予共生 产孢梭菌 菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种 共生细菌 ，并 精确地生成 需要的胆汁酸。
生孢梭菌——能够成为具有发展前景的 癌症治疗手段
•益生菌可以调节胆汁酸受体
益生菌的使用可以 调节胆汁酸受体 如法尼醇X受体、 维生素D受体 的激活。
•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平
益生菌混合物VSL#3可以治疗 肠易激综合征 和 溃疡性结肠炎 ，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以 增加胆汁酸 的解结和排泄。
VSL#3通过 抑制 FXR-FGF15途径 上调 肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于 降低循环中的胆固醇水平 。
•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成
然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的 恢复法尼醇X受体激活 的效果。事实上，施用VSL#3可 防止 结直肠癌相关的胆汁酸下调，并 减少炎症 和 肿瘤形成 。
另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的 抗炎 和 降胆固醇 作用，这表明这些细菌的 有益作用 依赖于将共轭胆汁酸 转化 为次 级胆汁酸 。
施用次级胆汁酸
与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的 次级胆汁酸 ，因为它们具有相似的预期效果。
•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症
熊去氧胆酸主要用作 抗胆汁淤积剂 ，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能 抑制胃肠道癌症 (如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。
注：熊去氧胆酸 减轻结直肠癌 的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。
•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度
胆汁酸也可能 有助于 结肠炎患者的 症状缓解 。石胆酸代谢物通过 调节转录因子 RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为 调节性T细胞 而不是促炎性T辅助17细胞。
这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进 降低 了结肠炎的 严重程度 ，并且部分地解释了 细菌联合治疗小鼠结肠炎 的益处。
•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量
熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径 减轻代谢综合征 。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后， 胆固醇 、血浆甘油三酯和 血浆脂肪酸 水平 降低 了。
因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌( Parabacteroides distasonis )，有助于 降低高脂血症 。
注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗 原发性胆道胆管 炎的药物，并且在 治疗非酒精性脂肪性肝炎 和 肥胖症 方面也取得了成功。
提示
虽然直接补充胆汁酸可以产生对 致癌 、 结肠炎 和 代谢综合征 有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反， 改变微生物群 以 增加胆汁代谢 可能有助于 延长效果 。因此调节 肠道微生物群的平衡 十分重要。
Part 7
结语
细菌转化胆汁酸的失衡是 代谢性 、 炎症性 、 感染性 和 肿瘤性 疾病的重要因素，主要通过 胆汁酸受体 的失调来实现。
由于许多胆汁酸受体在 胃肠道以外 的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在 其他部位 的影响。
随着对 肠道菌群 和 胆汁酸 的深入研究，我们将更好地了解它们在 人类健康 中的作用机制，以及它们与 人类疾病 的关系。
同时，我们也将探索更多的方法来 维护肠道菌群 和 胆汁酸的平衡 ，如饮食、运动、药物等。这些研究将为 预防和治疗 相关疾病提供新的思路和方法，为人类 健康事业 做出更大的贡献。
主要参考文献
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