*麻大**二酚 (cannabidiol, CBD) 是来自于*麻大**的天然小分子化合物，和*麻大**中的*品毒**成分THC不同，CBD不具有神经致幻性和成瘾性，人体使用十分安全，近年来在多种神经和精神系统疾病中显示了很好的生物学功效，已成为神经药理学领域的明星分子 【1,2】 。2018年美国FDA正式批准CBD用于治疗难治性儿童癫痫 【3】 ，CBD用于治疗抑郁症的临床实验也正在进行之中，然而，CBD潜在的抗肿瘤价值研究甚少。
近日，*京大南**学生命科学学院 闫超 课题组在 Autophagy 在线发表文章 “Cannabidiol inhibits human glioma by induction of lethal mitophagy through activating TRPV4” ，开创性地提出将CBD用于治疗神经胶质瘤，并系统阐明CBD抑癌作用的靶点与机制，有望迅速转化到神经胶质瘤的临床治疗。
神经胶质瘤 （或称脑胶质瘤） 是最常见的脑肿瘤类型，其中恶性程度最高的亚型胶质母细胞瘤预后极差，平均生存期仅14个月左右。替莫唑胺 (Temozolomide, TMZ) 是目前临床治疗胶质瘤唯一的一线化疗药物，但替莫唑胺的耐药和副作用等问题一直制约着其在临床上充分发挥作用。迄今为止，新兴的免疫疗法在胶质瘤中的临床实验也均以失败告终 【4】 。 突发奇想：“吸*麻大**”杀死胶质瘤 胶质瘤药物研发中的最大障碍之一就是血脑屏障，绝大多数临床前有效的药物最终在人体中没有通过这一考验。团队另辟蹊径，从已知的能通过人血脑屏障的天然产物出发寻找可能抑制胶质瘤的先导化合物。“2012年，美国科罗拉多州在全美第一个通过*麻大**合法化的时候我正在科罗拉多大学做博后，当时就想到，吸*麻大**是可以迅速进脑的，有没有可能用*麻大**素来治疗胶质瘤？直到2016年回国组建实验室才有机会开始验证这个设想”，闫超说。 念念不忘，必有回响 果不其然，团队很快在动物实验中确证了CBD能够抑制胶质瘤进展。更令团队感到惊喜的是，当CBD和替莫唑胺TMZ联用时，荷瘤小鼠的生存期延长了一倍以上。“我们和鼓楼医院神经外科合作，利用胶质瘤病人原代细胞建立了大量的小鼠原位模型，均能观察到显著的抑癌效果，所以我们对这个数据特别有信心“闫超说。
图1：CBD和替莫唑胺联用显著抑制胶质瘤进展
然而，接下来对CBD药理学机制的探索才是真正耗时耗力的过程。“天然产物一般都比较‘dirty’，往往有很多靶点，但这并不妨碍阿司匹林和二甲双胍成为一代神药。“闫超说。为了找到CBD抑制胶质瘤的主要靶点，团队遍历了所有报道过或预测过的*麻大**素可能靶点，并结合化学生物学探针，最终将目标锁定在TRPV4离子通道 【5】 ；接下来团队经过严密的药理学实验设计 证明了CBD可作为TRPV4的激动剂，引起钙离子内流，导致线粒体功能紊乱，诱导线粒体自噬，最终*伤杀**胶质瘤细胞。
图2：CBD抑制胶质瘤的分子机制
转化前景：和替莫唑胺联用治疗胶质瘤 “CBD已于2018年被FDA批准用于治疗儿童癫痫，这本身就是对其安全性的最大认可。我们的研究结果提示CBD的适应症可能拓展至胶质瘤，特别是和临床一线化疗药物替莫唑胺联用可能会有更好的效果。我们正在积极推进研究者发起的临床实验；但按现有法规，对于已批准药物临床医生可以选择超适应症用药（off-label use）。The patient cannot wait!”谈及成果未来应用前景，闫超充满期待。*京大南**学闫超教授、鼓楼医院神经外科刘翔宇副教授和杭春华教授为该论文的共同通讯作者，*京大南**学生博士生黄腾飞为该论文的第一作者。
图3：闫超教授（亮点自寻）
闫超教授长期从事肿瘤生物学和肿瘤药理学研究，尤其擅长KRAS驱动肿瘤模型和新药研发。课题组长期招聘副研究员和博士后，请投简历至 yanchao@nju.edu.cn
原文链接https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1885203
制版人：琪酱
参考文献
1.Dennis JSholler, Lauren Schoene, Tory R Spindle. Therapeutic Efficacy of Cannabidiol(CBD): A Review of the Evidence from Clinical Trials and Human LaboratoryStudies. Curr Addict Rep . 2020;7(3):405-412.
2.AlbertBatalla, Julian Bos, Amber Postma, Matthijs G Bossong. The Impact ofCannabidiol on Human Brain Function: A Systematic Review. Front Pharmacol .2021;11:618184.
3.ValentinaFranco, Meir Bialer, Emilio Perucca. Cannabidiol in the treatment of epilepsy:Current evidence and perspectives for further research. Neuropharmacology .2021;185:108442.
4.Aldape K,Brindle KM, Chesler L, et al. Challenges to curing primary brain tumors. NatRev Clin Oncol . 2019;16(8):509–520.
5.Megan SGrace, Sara J Bonvini, Maria G Belvisi, Peter McIntyre. Modulation of the TRPV4ion channel as a therapeutic target for disease. Pharmacol Ther . 2017;177:9-22.