卵巢黏液性肿瘤（MOT）是常见的卵巢上皮性肿瘤之一，约占所有卵巢原发性肿瘤的15%。根据《女性生殖器官肿瘤学分类（2014版）》［1］中的定义分为黏液性囊腺瘤（MCA）、黏液性腺纤维瘤（MA）、黏液*交性**界性肿瘤（MBT）/非典型增生性黏液性肿瘤（APMT）、黏液性癌（MC）。MCA、MA属于良性肿瘤；MBT、APMT虽不属恶性肿瘤，但因组织学上表现为轻度核异型性和细胞增殖且缺乏间质浸润的异质病变，其生物学行为介于恶性肿瘤和良性肿瘤之间，在临床诊疗过程中需重视对MBT、APMT的诊断及治疗；MC作为恶性肿瘤，其生物学行为、分子机制等与其他卵巢上皮性癌表现不尽相同，临床工作中需制订更具针对性的治疗方案。以上3种病理成分可存在同一肿瘤组织中，即MOT的异质性。MOT患者的治疗方式以手术为主，手术方式依据患者的年龄、病理分期决定。因MOT的异质性较高，术中快速病理诊断敏感性较低［2］，手术方式的选择难度增加，手术范围不足可致二次手术或短期内复发，手术范围过大会导致患者失去生育功能、生活质量下降。
目前应用于卵巢癌诊断的肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原724（CA724）等。CEA是由GOLD等［3］在1965年首次从结肠癌和胚胎组织中提取的，广泛应用于胃肠道恶性肿瘤的诊治，后被证实在其他疾病，如胰腺炎、肝硬化、卵巢癌中也可见升高［4］；CA125目前广泛应用于卵巢癌的诊断、疗效评价与预后监测，灵敏度较高［5］；CA199是胰腺、肠、胃肿瘤标志物的选择指标，在卵巢癌上皮组织中有较高的表达［6］；CA724作为广谱肿瘤抗原，其在卵巢癌诊断中也发挥重要作用［7］。恶性肿瘤患者血清中D-二聚体（DD2）水平升高，故本研究将DD2纳入危险因素分析。本研究回顾性分析MOT患者的临床特征、B超表现及血清学指标，探讨MOT恶变的危险因素，评估B超联合肿瘤标志物对MOT恶变的预测价值，以期为MOT患者提供更为合理可靠的诊断和治疗方案。
1 对象与方法
1.1 观察对象 选取2010—2020年在南京医科大学第一附属医院行手术治疗的414例MOT患者为研究对象，根据术后病理分为三组：MCA组305例、MBT组79例和MC组30例。纳入标准：（1）术后病理确诊为MOT；（2）临床资料齐全。排除标准：（1）合并子宫内膜异位症及其他生殖系统恶性肿瘤的患者；（2）合并阑尾、胃肠等黏液性肿瘤病史的患者。本研究已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会审批（伦理审查号：2022-SRFA-486）并取得患者知情同意。
1.2 研究方法 收集并详细记录414例MOT患者的临床资料，包括（1）一般资料：年龄、是否有子宫附件手术史等；（2）临床症状：腹痛、腹胀、尿频、腹部扪及包块、月经异常等；（3）B超表现：卵巢肿瘤大小、性质、是否有乳头、是否可探及血流信号、是否为多房肿瘤等；（4）血清学指标：术前患者血清CEA、CA125、CA199、CA724及DD2水平。结合既往研究结果［8］及本院检测仪器水准，将CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、DD2≥0.55 U/mL定义为水平升高。
1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。经正态性检验符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，三组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，三组间比较采用χ2检验或趋势χ2检验，组内两两比较采用Bonferroni法。应用多因素Logistic回归分析探讨MOT恶变的危险因素，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估B超联合肿瘤标志物对MOT恶变的预测价值，并计算ROC曲线下面积（AUC）及其95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者的临床特征 MCA组、MBT组、MC组患者的平均年龄分别为（40.3±17.2）、（43.9±19.3）、（42.0±19.5）岁，组间比较差异无统计学意义（F=1.342，P=0.262）；MCA组、MBT组、MC组患者有一侧子宫附件手术史者为15例（4.9%）、9例（11.4%）、1例（3.3%），组间比较差异无统计学意义（χ2=3.066，P=0.169）。大多数MOT患者因体检首次发现卵巢肿瘤，少数患者因卵巢肿瘤增大引起腹痛、腹胀、尿频等压迫症状，见表1。
2.2 三组患者的B超表现及血清学指标 三组患者B超表现及血清学指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；MCA组患者中卵巢肿瘤最大径≥10 cm、B超提示肿瘤内有实性成分以及血清CA199≥39.0 U/mL、DD2≥0.55 U/mL的比例小于MBT组及MC组患者（P均<0.01）。MBT组患者较MCA组患者B超更易表现为多房、内含乳头及有血流信号（P<0.05）。较MCA组及MBT组患者，MC组患者中血清CEA≥4.7 μg/L、CA724≥6.9 U/mL的比例升高（P<0.001）。三组间血清CA125≥35.0 U/mL的比例比较，差异均有统计学意义（P<0.001）；且随着恶性程度增加，患者中CA125≥35.0 U/mL的比例增加（χ2趋势=75.346，P<0.001），见表2。
2.3 MOT恶变危险因素的多因素Logistic回归分析 因MBT有一定的恶性发生潜能，组织学上有一定的核分裂象及异型性，本研究将MBT与MC合并为非良性MOT，将MCA作为良性MOT，以患者是否为良性MOT（赋值：良性=0，非良性=1）为因变量，以B超表现（卵巢肿瘤最大径≥10 cm，B超提示肿瘤内有实性成分、有乳头、有血流信号、表现为多房）及血清学指标（CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL、DD2≥0.55 U/mL）为自变量（自变量赋值：否=0，是=1）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，MOT患者卵巢肿瘤最大径≥10 cm，肿瘤内有实性成分、乳头、血流信号，肿瘤表现为多房及CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT恶变的独立危险因素（P<0.05），见表3。
2.4 B超联合肿瘤标志物预测MOT恶变的ROC曲线 将B超（B超表现：卵巢肿瘤最大径≥10 cm，肿瘤内有实性成分、有乳头、有血流信号、表现为多房）联合肿瘤标志物（血清学指标：CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL）纳入预测模型绘制MOT恶变的ROC曲线，预测值Y=-3.556+0.666×卵巢肿瘤最大径≥10 cm+2.289×囊实性+0.842×有乳头+0.828×有血流信号+1.744×多房+1.460×CA125≥35.0 U/mL+0.801×CA199≥39.0 U/mL。结果显示，B超联合肿瘤标志物预测MOT恶变的AUC为0.868〔95%CI（0.825，0.912），P<0.001〕，最佳截断值为0.354，灵敏度为72.5%，特异度为90.8%，见图1。
3 讨论
MOT具有异质性的特点［9］，良性、交界性、恶性3种成分可存在于同一肿瘤中，且MCA较卵巢浆液性肿瘤更易发展为卵巢恶性肿瘤［10］。与其他卵巢肿瘤不同的是，良性MOT破裂也可引起腹腔种植，形成腹膜假性黏液瘤。腹膜假性黏液瘤作为一种低度恶性肿瘤，预后较好，但易复发［11］。MOT治疗方案以手术为主，根据患者的年龄、生育要求及病理分期决定手术方式。因MOT具有异质性的特点，术中快速病理结果的准确率常较低。所以提高术前诊断效能对于医生的诊断及患者治疗方案的选择尤为重要。
国际卵巢肿瘤分析组织（IOTA）对于彩色多普勒超声鉴别良、恶性卵巢肿瘤构建了简单规则模型（SR）［12］，模型中提出了卵巢恶性肿瘤的5大特征为不规则实性肿瘤、腹腔积液、肿瘤内有至少4个乳头状结构、不规则的多房实性肿瘤且最大径≥10 cm、有明显血流信号。该模型的提出明显提高了诊断效能。MORO等［13］的研究也显示MBT、MC患者中B超表现为多房、具有实性成分的比例明显高于MCA患者，在临床工作中需引起警惕。本研究结果显示，卵巢肿瘤最大径≥10 cm，肿瘤内有实性成分、有乳头、有血流信号是MOT恶变的高危因素，与 上述研究结果一致。
血清CA125目前广泛应用于卵巢癌的诊断、疗效评价、预后监测，其灵敏度较高，但在其他恶性肿瘤（如胃癌、肺癌等）或妇科良性疾病（如子宫内膜异位症）中也可表现出高水平，所以CA125对于诊断卵巢恶性肿瘤存在着特异度低的缺点［5-6］。本研究结果显示，MCA组与MC组CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL的比例比较，差异均有统计学意义（P<0.001），提示以上肿瘤指标升高在区分良、恶性MOT时有一定作用，其中CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT恶变的独立危险因素（P<0.05），但CA125≥35.0 U/mL的比例是唯一在三组间两两比较差异均有统计学意义的指标（P<0.001），且随着恶性程度的增加，CA125≥35.0 U/mL的比例增加。LERTKHACHONSUK等［8］的研究报告中也指出术前血清CA125、CA199、CEA的升高是区分良性、交界性和恶性MOT的预测指标，其中CA125是最好的预测因子，其次是CA199、CEA。人附睾蛋白（HE4）是一种新型肿瘤指标，最早在附睾上皮细胞内被发现，其在卵巢癌患者中高表达，目前也被广泛应用于卵巢癌的诊断，其灵敏度与CA125相当，但是特异度略优于CA125［14］。已有多项研究表明HE4对于预测卵巢肿瘤的良、恶性有着极高的效能，且对于检测卵巢肿瘤复发的性能优于CA125［15-16］。为弥补CA125特异度低的缺陷，基于患者血清CA125、HE4水平，通过对卵巢恶性肿瘤风险算法建立回归模型，即ROMA指数（ROMA），其对卵巢恶性肿瘤的诊断效能明显提高［17-18］。但由于本次研究临床资料中患者血清HE4水平残缺，HE4未纳入本次研究中。
随着恶性肿瘤的进展，患者血清中DD2等促凝物质增多，发生深静脉血栓的风险显著增加［19-20］。肿瘤患者的凝血功能常处于高凝状态，凝血功能的异常也可促进肿瘤的生长与侵袭，两者之间存在着相互作用［21］。本研究中，非良性MOT患者DD2≥0.55 U/mL的比例明显大于良性MOT患者，但在MBT、MC患者之间无明显差异。
综上所述，卵巢肿瘤最大径≥10 cm，B超提示肿瘤内有实性成分、乳头、血流信号，肿瘤表现为多房及血清CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT恶变的高危因素，B超联合肿瘤标志物评估MOT恶变的特异度高达92%，而CA125水平升高对鉴别MCA、MBT、MC有一定价值。MOT作为卵巢上皮性肿瘤的一种病理类型，其生物学行为、分子机制、预后等与其他卵巢上皮性肿瘤不同。而目前MOT的诊疗方案均基于卵巢浆液性肿瘤制订，导致MOT患者的诊疗效率较为低下。本研究选取MOT作为研究对象，利用B超联合肿瘤标志物在术前鉴别MOT的良、恶性，以弥补其因异质性导致术中快速病理准确率低的不足，为术者选择手术方式及后续治疗方案提供一定思路。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：嵇梦颖，李雨荆，陈醒，等. B超联合肿瘤标志物对卵巢黏液性肿瘤恶变的预测价值研究［J］. 中国全科医学，2023，26（24）：3022-3027. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0113.