硫代硫酸钠与铂类化疗耳毒性作用风险的关联：系统评价和荟萃分析
重要性： 铂引起的耳毒性作用是一个重要问题，因为铂类化疗是最常用的治疗药物之一。硫代硫酸钠 (STS) 被认为是一种潜在的耳保护剂，可通过结合铂类药物来预防铂引起的耳毒性作用，但其给药引起了人们对铂相关抗肿瘤效果大幅减弱的担忧。
目的： 评估接受铂类化疗的患者并发 STS 与耳毒性效应风险降低之间的关联，并评估结局，包括无事件生存期、总生存期和不良结局。
数据来源： 从成立到 2020 年 11 月 7 日，检索了 Cochrane 图书馆、PubMed、Embase、Web of Science 和 Scopus 等数据库。
研究选择： 纳入正在接受铂类化疗的癌症患者的研究，比较接受 STS 的患者和未接受 STS 的患者之间的耳毒性效应发展，并为荟萃分析提供足够的信息，被认为是合格的。本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 指南。
数据提取与综合： 数据由2位评价者独立提取。使用随机效应模型来探索目标。
主要结果和措施： 评估了实验组和对照组发生耳毒性作用和造血事件发生的相对风险（RR）。次要结局是无事件生存期和总生存期的风险比（HR）。进行敏感性分析和试验序贯分析以进一步巩固汇总结果。
结果： 纳入的 4 项符合条件的研究中，有 3 项随机临床试验和 1 项对照研究。总共278例患者被分配到实验组（即铂类化疗加STS；158例患者，其中以对照组对侧耳为样本的13例患者）或对照组（即化疗；133例患者，包括13例患者以实验组对侧耳为样本）。总体而言，接受 STS 的患者在铂类化疗过程中耳毒性效应风险显着降低（RR，0.61；95% CI，0.49-0.77；P < .001；I2 = 5.0%），但无统计学显着性差异。无事件生存率（HR，1.13；95% CI，0.70-1.82；P = .61；I2 = 0%）或总生存率（HR，1.90；95% CI，0.90-4.03；P）风险增加= .09；I2 = 0%）。在无事件生存期（z = -0.52）和总生存期（z = -1.68）的试验序贯分析中，尽管累积z曲线没有超过传统的显着性边界（两者均为-1.96至1.96）或序贯监测边界（无事件生存：-8.0 至 8.0；由于信息量太小，在分析中无法呈现总体生存边界）调整后的 CI，他们没有达到所需的信息大小。
结论和相关性： 这项荟萃分析发现，在接受铂类化疗的患者中，同步 STS 给药与铂类诱导的耳毒性作用风险降低相关。这些发现表明，对于需要接受铂类化疗的患者，应考虑同时进行 STS 以防止耳毒性作用。
介绍
铂类化疗是治疗儿童和成人实体瘤最常用的治疗药物之一， 包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肝母细胞瘤和头颈癌。 然而，与铂相关的不良后果，包括肾毒性作用、骨髓抑制和耳毒性作用，限制了其使用，并可能与这些患者的长期合并症有关。虽然预防肾毒性作用的医疗干预已得到充分说明，但铂引起的耳毒性作用的预防仍然停滞不前。 2005 年和 2017 年的研究发现 铂可以无限期地持续存在于耳蜗中 ，这与长期耳科并发症有关，例如感音神经性听力损失、耳鸣和前庭病。基于铂引起的耳毒性作用的充分阐明的机制，近几十年来进行了研究以确定可能的耳保护剂。
在耳保护剂中，研究最多的是 氨磷汀 ，一种氨基硫醇前药，可去磷酸化为活性硫醇，充当活性氧清除剂。 尽管氨磷汀与预防肾毒性作用的相关性已得到证实，但在之前的研究中，氨磷汀未能显示出耳保护相关性。 另一方面，硫代硫酸钠 (STS) 已成为一种很有前景的耳保护剂。之前的研究发现，通过保护细胞免于凋亡，STS 具有耳保护作用。然而，对于 STS 减弱抗肿瘤效果的担忧仍然存在，因为这种药物的机制之一是与顺铂共价结合；因此，尽管结果仍无定论，但 STS 的经鼓室方法已尝试避免对铂类化疗的抗肿瘤结果产生系统性影响。另外，在STS可能与顺铂的抗肿瘤功效存在潜在关联的情况下，还需要进行生存分析以确保临床安全用药。
关于这些问题，本研究旨在系统回顾当前有关STS与预防铂类毒性反应之间关系的文献。为了探讨 STS 与耳毒性作用和肿瘤相关生存的发生以及并发因素与这些结果的关联，我们确定了对照研究并进行了荟萃分析，以评估 STS 在接受铂类药物治疗的癌症患者中的疗效。为基础的化疗。
讨论
这项荟萃分析发现，在铂类化疗过程中使用 STS 与耳毒性作用风险降低相关。此外，在汇总生存估计中，接受 STS 的患者和未接受 STS 的患者之间的无事件生存或总生存没有统计学上的显着差异。 据我们所知，这是第一个为耳保护药物对抗铂引起的耳毒性作用提供证据的荟萃分析。
与现有文献的比较
几种抗氧化剂被认为有望预防铂类化疗的毒性作用；然而，迄今为止，它们都没有被证明有效。氨磷汀是一种减少硫代磷酸盐的药物，在正常组织中充当活性氧清除剂，研究最多。在一项包含 4 项随机对照试验的荟萃分析中，结果未能证明氨磷汀预防顺铂引起的听力损失的功效，尽管结果有利于使用氨磷汀的实验组。对耳毒性效应病例的不充分报告可能会导致低估与干预相关的结果。此外，II 类错误也可能导致汇总估计中的假阴性。考虑到上述几点，本研究纳入了使用明确的耳毒性效应定义来充分提取估计值的研究，并通过执行 TSA 进一步证实了实验结果。
铂引起的耳毒性作用的病理生理学
有几种理论机制可以解释铂引起的耳毒性作用。铂类药物通过在肿瘤细胞中产生活性氧 (ROS) 并通过与细胞 DNA 碱基共价结合来削弱抗氧化酶的产生来诱导氧化应激，从而产生药理学结果。因此，这种药物会促进肿瘤细胞的凋亡。 这些结果在耳毒性作用中也发挥着关键作用。研究发现，顺铂很容易在耳蜗中无限期积累。鉴于耳蜗在解剖学上是孤立的，并且作为一个封闭的系统，顺铂的积累无法及时排出，导致ROS过载和抗氧化系统受损。 ROS 的积累进一步引起线粒体膜透化和血管纹细胞凋亡，从而维持退化，并且这种积累的 ROS 进一步诱导耳蜗结构的损伤，包括外毛细胞、内毛细胞、血管纹、随着细胞损伤程度的扩大，甚至会出现螺旋神经节。最终，由于铂在耳蜗中的长期滞留，会产生耳毒性作用。
STS 相关结果的证据
研究阐明了STS的理论机制。首先，STS是一种自由基清除剂。当顺铂毒性作用产生自由基时，它们很容易以极快的速度转化为ROS（例如H 2 O 2 ），而STS直接还原ROS。其次，STS 与铂结合并形成无生物活性的复合物。43通过消除铂毒性作用产生的自由基并通过共价键结合铂来抑制结果，STS 实现了耳保护效果。
STS 与生存的关联
尽管 STS 具有耳保护作用，但与形成共价键相关的衰减结果引起了另一个担忧：全身 STS 会大大降低与铂相关的抗肿瘤效果。一项体外研究44发现，STS 的给药时间对铂的抗肿瘤功效和 STS 的耳保护效果很重要，因为 STS 可以中和更多的铂制剂，并在体内具有更大的持久性。 在我们的研究中，在顺铂输注后 6 小时施用 STS 的2 项研究的汇总估计中，无事件生存期或总生存期没有统计学上的显着差异。
STS亚组分析
为了避免铂抗肿瘤功能的潜在影响，人们对 STS 的经鼓室入路进行了研究，并在研究中显示出一些功效，主要是通过形成非活性复合物并阻止内耳中细胞色素 C 的释放的能力。然而，在我们研究的亚组分析中，我们发现静脉注射 STS 与耳保护结果相关，而经鼓膜注射给药则耳毒性作用降低，尽管这种差异不具有统计学意义。多种因素可能会减弱 STS 与经鼓膜递送的耳保护效果的关联。首先，药物溶液的渗透性很容易与其他因素共同影响，包括粘度、环境 pH 值，甚至促进剂的使用。其次，由于给药不可避免地要经过中耳，中耳的病变，如积液，肯定会影响STS的疗效。在纳入接受经鼓室 STS 递送的患者的研究中，所有患者均患有头颈癌，并在头颈部区域接受同步放化疗。在这种情况下，有理由推测，由于咽鼓管区域的辐射性质，中耳可能会承受不同程度的中耳积液，并最终影响通过经鼓膜输送的 STS 相关的结果。
在顺铂治疗期间接受 STS 治疗的人群中，年龄较小与发生耳毒性作用的风险降低相关。 在老年组的汇总估计中，耳毒性作用发生的风险仍然降低，尽管差异不具有统计学意义。这可能部分与前面提到的经鼓膜入路缺乏统计学上显着的结果有关。
STS 的不良后果
在报告造血不良结局（包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血）的两项研究的汇总估计中，骨髓抑制风险没有统计学上的显着增加。 与 STS 被认为是与骨髓抑制毒性作用相关的药物相反，一些研究认为 STS 与预防骨髓抑制有关。 然而，铂对骨髓的毒性作用可能不仅与造血细胞的细胞毒性事件有关，而且还与交感神经系统的损伤有关。 铂损害的骨髓自主神经也会损害造血干细胞动员和造血再生，而这些结果是 STS 无法预防的。 在这些情况下，STS 可能与骨髓抑制的保护性结果无关。然而，缺乏关于其他副作用的研究，包括电解质失衡和胃肠功能障碍（例如恶心或呕吐）。因此，有必要进一步研究探索 STS 与造血事件的关系并获得详细的不良结果数据。
局限性
该研究有几个局限性。首先，我们没有排除非随机对照试验研究。汇总结果可能会受到非 RCT 未经调整的估计的影响。因此，我们通过排除非随机对照试验研究进行了敏感性分析，敏感性分析中的汇总估计值仍然具有统计显着性。其次，鉴于各研究之间基线特征（包括年龄、种族、民族和基础疾病）的差异可能会导致偏倚，我们预计进一步的研究将根据不同基线特征报告疗效。第三，纳入的研究数量相对较少，由于统计能力不足，可能影响了亚组分析的结果和生存结果。我们建议进一步的大规模研究对于提供更详细的信息和令人信服的结果至关重要。
结论
我们进行了一项荟萃分析来评估 STS 与预防铂引起的耳毒性作用的关联。我们发现，STS 与接受铂类化疗的患者耳毒性作用风险降低相关。然而，调查它是否与无事件生存率和总生存率不良的风险增加有关，需要进一步的大规模研究。
Association of Sodium Thiosulfate With Risk of Ototoxic Effects From Platinum-Based Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-analysis - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube