导读

他汀的问世对于心血管病的重要性不亚于青霉素对肺炎的重要性。随着经济发展和生活水平改善，高胆固醇血症已越来越常见，胆固醇引起的动脉粥样硬化性心血管病，如冠心病、急性心肌梗死等严重危害人类健康。为了降低胆固醇、治疗动脉粥样硬化，科学家不停探索，自上世纪70年年代以来，他汀的问世已经挽救了成千上万人动脉粥样硬化性心脏病患者生命，是治疗动脉粥样性心血管疾病的基石。他汀类药物发现过程中有哪些有意思的事情呢？

1974年，12岁的男孩John Despota被父母带到芝加哥心脏中心，这个可怜的男孩从三岁开始肘部、足跟出现黄色瘤，后来甚至反复发作心绞痛，这个可怜的男孩很快被诊断为家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH），这种疾病发病率大约只有百万分之一，非常罕见，主要特点是患者血液中胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）含量是正常人的十余倍，多余的胆固醇沉积在皮下、角膜周围，形成黄色瘤和角膜环。患有这种疾病的人从幼年就出现全身多血管动脉粥样硬化典型表现，往往会在年幼时即可出现冠心病、心肌梗死等严重心血管并发症，绝大部分会在成年前死于心血管并发症。这在当时的医疗条件下，无法降低血液中胆固醇浓度无疑宣告了这个可怜男孩的悲剧结果。

一名11岁患有高胆固醇血症女孩肘关节处黄色瘤

眼角周围的黄色瘤

让爱恨交加的胆固醇

• 让人爱的胆固醇。 胆固醇是哺乳动物中主要的甾体类化合物，是合成胆汁酸、维生素D及多种激素（包括性激素）中发挥重要作用，同时参与合成细胞膜，对维持细胞膜稳定和正常结构起重要作用，尤其在脑组织和神经组织中含量最为丰富。大部分由自身合成，一部分来自于食物吸收。
• 让人恨的胆固醇。胆固醇在我们正常生命活动中扮演重要的角色，我们正常身体技能正常运转离不开它，是非常重要的一种营养物质。但如果血液中胆固醇含量过高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）浓度过高，非常容易引起动脉粥样硬化，从而导致心脑血管疾病，如脑梗塞、冠心病、心肌梗死等严重危害身体健康。

过多的胆固醇沉积在血管壁导致动脉粥样硬化

迎战高胆固醇危害，一段波澜壮阔的历史

在上世纪七十年代，经过众多科学家的艰辛努力，胆固醇合成和代谢的途径已经被清晰明确地描述出来。胆固醇的合成和代谢主要在肝脏中进行，一系列多达几十种蛋白质和酶的参与最终合成我们身体中超过70%的胆固醇（您没看错，我们身体内的胆固醇大部分都是我们自身合成的），在这复杂的合成链条中一种名为“羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）”的生物酶是整个合成过程中的关键酶，它控制着胆固醇的合成速度，是关键的限速酶，抑制这种酶的活性可以大大降低胆固醇的合成速度。这为后续研发降胆固醇药物提供了重要理论基础。

在和高胆固醇的战斗历史中，我们的关键人物出现了——微生物发酵工程师远藤章（Akira Endo），被称之为“他汀之父”。

远藤章出生于日本的一个穷苦农村家庭，1957年大学毕业于日本东北大学，毕业后加入了日本的一家制药公司第一三共，他出色的寻找到了一种天然存在的果胶酶，可以高效去除果胶、提高葡萄酒的纯净度。在他出色的完成这项工作之后，公司许诺他可以到世界上任何一家研究机构学习，全部费用由公司承担。远藤章多方考虑后选择到位于纽约的爱因斯坦医学院，主要研究脂类分子的合成和代谢机制。在这里，远藤见到了更多被高血脂导致心脑血管疾病折磨的病人。远藤章成长于战火纷飞的年代，从小便忍饥挨饿，历经生活疾苦，这些疾病的折磨让远藤树立下一个目标——研究一种更有效的降脂药物。

远藤章的想法很简单，既然胆固醇主要在肝脏合成，那就观察各种不同化合物对肝脏合成胆固醇的抑制效果。同时远藤还观察到一种现象：真菌在生长过程中会受到细菌侵扰或者其他真菌的竞争，为了生存，真菌可能产生某种物质来抑制其他真菌的胆固醇（真菌生长必须物质之一）合成，从而干扰和抑制对方的生长。那么就用不同种类的真菌分泌的物质来一个一个试验，看到底是哪种真菌的分泌物质能抑制胆固醇合成。为此，远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达6000余种真菌，这个过程非常枯燥和乏味。在众人的耐心即将耗尽，将要放弃的时候，曙光出现了，来自京都粮食店的一个发霉的橘子拯救了远藤。

历史再一次证明，胜利的果实总是在不经意间给坚持不懈努力的人带来巨大的奖赏。

远藤章从这只发霉的橘子表面分离得到一种真菌——桔青霉（Penicillium citrinum），经过艰苦的研究，远藤发现这种真菌培养液里含有能高效抑制胆固醇合成的物质，经过一系列提纯和反复动物试验，终于在1976年分离得到了第一种他汀——美伐他汀。对美伐他汀的跨越国界的研究很快展开，研究发现美伐他汀确实可以高效抑制HMG辅酶A还原酶的活性，抑制胆固醇合成，进一步研究成功解释了这个神奇分子起效的分子机制。

随着研究的深入，发现美伐他汀具有致癌性（不能直接吃发霉的橘子哦），这种药物最终没有进入临床使用，但全球各大制药巨头看到其中巨大的机会，纷纷开展新型他汀的研制工作。1979年，默克公司的科学家和远藤几乎在同一时间从另一种真菌中提纯了另外一种他汀——洛伐他汀（lovastatin）。经过一系列临床研究证实其有效性和安全性，洛伐他汀最终在1987年通过美国FDA认证，被批准成为首个用于降低胆固醇的他汀药物。高效降低胆固醇，没有明显的副作用，洛伐他汀迅速成为降低胆固醇的首选药物。

洛伐他汀

百花齐放的他汀类药物

在洛伐他汀研制成功同时，其他制药企业在洛伐他汀分子结构基础上研究更高效的降脂药物。通过改造洛伐他汀分子构造的基团和侧链，希望能发现更高效、更安全的他汀。随后研制成功的有辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。在降低动脉粥样硬化性心脑血管死亡率上立下汗马功劳。从他汀类药物问世以来，成百上千的临床研究，涉及海量患者的研究数据显示，他汀类药物可以大幅度降低低密度脂蛋白胆固醇，降低动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者的死亡率，已成为治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病的标准方案。

小贴士

他汀类药物的作用：

• 降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；
• 延缓动脉粥样硬化的进展；
• 稳定动脉粥样硬化斑块，降低斑块破裂带来的急性冠脉时间，如急性心肌梗死等；
• 改善脂肪肝；
• 预防和治疗脑卒中；

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修改日志（2021-11-20）：

• 更正了少量错别字；
• 丰富了文章的内容；
• 修改了部分语句，文章更有可读性。