编者按
妊娠期血糖高对母亲、孩子均可造成不良的影响。近期一项发表在Diabetes Obes Metab杂志的研究结果表明[1]，母亲患有1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠糖尿病（GDM）与儿童抑郁和焦虑风险增加相关。与血糖正常的孕妇相比，患有T1DM的孕妇，儿童抑郁和焦虑风险最高，其次是需要服用降糖药的T2DM孕妇，然后是妊娠期间需要服用降糖药的GDM孕妇。不需要服用降糖药物的T2DM或GDM的孕妇，其后代抑郁、焦虑风险未增加。
妊娠期孕妇血糖高可影响后代的多种精神疾病
抑郁症是一种严重的精神健康障碍，每年在美国影响数百万儿童，尤其是青少年发病率逐渐上升。儿童期抑郁症不仅影响儿童期的身心健康和发育，还会增加成年期自杀意念和不良身心健康的风险。所以需要开展相关研究以确定可预测儿童时期抑郁症出现的可改变的危险因素，并识别高危儿童进行预防。
近期流行病学证据表明，早期生活环境可能在心理健康状况的发展中发挥重要作用，并且怀孕期间的孕产妇健康状况也可能发挥重要作用。GDM是妊娠期常见的疾病之一，妊娠期血糖异常可通过多种机制(包括炎症、氧化应激、表观遗传和免疫激活)影响胎儿发育，导致围产期发病和死亡，并可能给后代带来一系列长期不良健康结局。研究表明，妊娠期间的暴露时间和不同类型的糖尿病对儿童生长和神经行为发育的影响不同。基于人群的队列研究表明，妊娠期母亲糖尿病可影响子代的多种精神疾病。儿童期至青春期是影响日后心理健康的重要生命早期阶段，然而，关于妊娠期三种主要类型的糖尿病如何影响儿童期至青春期的抑郁或焦虑风险，目前的研究比较少。
所以，该研究目的是探讨患T1DM、T2DM和GDM的孕妇与子代从儿童期到成年早期抑郁、焦虑风险之间的关联，并评估了总体风险，以及从儿童期、青春期到成年早期的不同发育阶段的风险。该研究结果对糖尿病孕妇及其子女的护理具有重要意义。
母亲妊娠期高血糖与后代抑郁和焦虑风险增加相关
这项基于人群的回顾性出生队列研究共纳入了妊娠28 ~ 44周出生的439 590对单胎母子，结果指标是抑郁或焦虑的诊断以及这些疾病初次诊断时的年龄。在439 590例儿童中，有49 736例（11.3%）母亲在宫内暴露于糖尿病，其中680例暴露于T1DM，6636例暴露于T2DM，42 420例暴露于GDM。439 590例后代中，29 891例（6.8%）患有抑郁症，51 918例（11.8%）患有焦虑症，在患抑郁症的儿童中，69%也有焦虑。
与妊娠期间母亲未患糖尿病的儿童相比，妊娠期母亲患T1DM、T2DM或GDM的儿童在随访期间发生抑郁或焦虑的风险更高（图1）。对于抑郁，T1DM、T2DM和GDM的校正HR(95% CI)分别为1.44(1.09~1.90)、1.16(1.05~1.29)和1.05 (1.01~1.10)；在焦虑方面，T1DM为1.42(1.17~1.72)，T2DM为1.12 (1.04~1.20)，GDM为1.03(1.00~1.07)。
图1.妊娠期母亲糖尿病状态引起的抑郁和焦虑的粗累积发生率
孕妇诊断为GDM时的孕龄与儿童的抑郁(P= 0.90)或焦虑(P= 0.89)风险无关，表明在妊娠期间没有与这些结局相关的明确的脆弱窗口期。在用药方面，所有T1DM孕妇均在孕期使用胰岛素，T2DM孕妇中有4132例(62.3%)在孕期使用胰岛素，GDM患者中有16 367例(38.6%)在孕期使用胰岛素。胰岛素是使用的主要降糖药物（87%的T2DM患者和78%的GDM患者)。
与不用降糖药相比，妊娠期母亲使用降糖药，后代抑郁和焦虑风险更大
用药组的风险高于未用药组：GDM孕妇用药组与未用药组比较：抑郁HR=1.20(95%CI：1.11~1.30)，焦虑HR=1.13 (95%CI：1.06~1.20)；患有T2DM的孕妇用药与未用药的比较：抑郁HR=1.35(95%CI：1.09~1.67)，焦虑HR=1.19 (95%CI：1.02~1.39)；与孕期未患糖尿病相比，孕前患T1DM、T2DM和GDM需要药物治疗的子代患抑郁症的调整后HR (95%CI)值分别为1.44(1.09~1.91)、1.30(1.15~1.47)和1.18 (1.11~1.26)；但在妊娠期间不需要药物治疗的T2DM和GDM患者中，上述指标分别为0.97(0.82 ~ 1.15)和0.99(0.94 ~ 1.04)，与后代发生焦虑的关联遵循类似模式(图2)。
图2.根据妊娠期母亲使用降糖药情况引起的抑郁和焦虑的粗累积发生率
子代抑郁症的发病率随着年龄的增长而增加：5-12岁、>12-18岁和>18-25岁的抑郁症发病率分别为每1000人年1.8、17.4和22.4。每个年龄段相应的焦虑率分别为每1000人年7.9、21.9和36.6。母亲患T1DM、T2DM并进行药物治疗和患GDM进行药物治疗与后代5~12岁和 >12~18岁年龄窗口首次诊断出抑郁或焦虑显著相关。> 18~25岁年龄窗口的关联通常减弱，并且基本上不显著，部分原因是该年龄窗口的样本量减少。
这项大型多种族出生队列研究的数据显示，母亲预先患有T1DM、T2DM和GDM与后代患抑郁和焦虑的风险相关（按等级顺序），T1DM最高，其次是T2DM和GDM。在T2DM和GDM中，那些在怀孕期间需要降糖药物来控制糖尿病的患者与后代抑郁或焦虑风险增加相关。T2DM或GDM不需要降糖药物治疗的患者与后代抑郁或焦虑风险增加无关，5~12岁和 >12~18岁的后代风险较大，>18~25岁的后代风险较小。GDM诊断的孕龄与后代的抑郁或焦虑无关。这些数据表明，怀孕期间的高血糖（T1DM与需要抗糖尿病药物的T2DM、需要抗糖尿病药物的GDM）可能会增加后代在儿童期和青春期期间患抑郁或焦虑的可能性。
母亲高血糖与后代抑郁、焦虑风险增加的可能机制
研究发现，只有母亲患有T1DM、T2DM或GDM且在怀孕期间需要接受降糖药物治疗的儿童亚组的风险才会升高。该研究中，胰岛素是用于控制妊娠期高血糖的主要药物，重要的是，除非与抗体结合，否则胰岛素不会穿过胎盘，因此母体注射的胰岛素不太可能对胎儿发育产生直接影响。相反，在怀孕期间需要降糖药物的女性往往会出现相对严重的高血糖，需要药物治疗来降低血糖水平。这种高血糖或血糖波动可能会使胎儿容易受到压力、慢性炎症、缺氧和胎儿高胰岛素血症的影响，这反过来又可能会在关键的产前窗口期干扰胎儿的大脑发育，并导致在以后的生活中更容易出现神经精神和神经行为障碍。
表观遗传学可能是另一种潜在机制，一项动物研究表明，怀孕期间母亲的高血糖会改变炎症和神经发育RNA转录组的表达，这两者都会影响多巴胺神经元的分化，而这种分化以前与抑郁症等精神疾病有关。预先存在的T2DM或GDM通常伴有母亲肥胖，这与儿童抑郁/焦虑有关，该研究中，超过50%的母亲在怀孕前患有超重或肥胖，对于子宫内同时患有肥胖症和糖尿病的儿童来说，这种风险可能会更高。
这项研究的另一个新发现是，与母亲高血糖相关的后代抑郁和焦虑风险升高主要出现在儿童期和青少年时期，抑郁症和焦虑症在儿童早期通常很难筛查和诊断。从儿童期过渡到青春期和青年期与与身体、社会和环境变化相关的压力增加相关，而所有这些均已被证明与精神健康障碍相关。
结语
该研究表明，母亲患有T1DM、T2DM和GDM与儿童抑郁和焦虑风险增加相关，与血糖正常的孕妇相比，患有T1DM的孕妇，儿童抑郁和焦虑风险最高，其次是需要服用降糖药的T2DM孕妇，然后是妊娠期间需要服用降糖药的GDM孕妇。不需要服用降糖药物的T2DM或GDM的孕妇，其后代抑郁、焦虑风险未增加。未来的研究有必要评估潜在的因果因素以及减轻儿童和青少年抑郁/焦虑风险的途径和方法。
参考文献：1.Anny H Xiang,et al.Types of diabetes during pregnancy and risk of depression and anxiety in offspring from childhood to young adulthood.Diabetes Obes Metab. 2024 Jan;26(1):224-232. doi: 10.1111/dom.15308. Epub 2023 Oct 12.