作者: 木子
现有研究已经证实，肿瘤的生长、转移与其瘤区血管等微环境密切相关。确切的说，肿瘤的生长依赖于血管为其输送必要的营养、而肿瘤的转移也依赖于血管的媒介作用。因此，抗击肿瘤的一个重要策略就是抑制血管新生，医药界近年来在该领域也取得了较大的进展，涌现了一大批血管新生*制剂抑**类抗肿瘤药物。
一般来说，机体促血管生成因子和抑血管生成因子处在一个相对平衡的状态。但一旦发生肿瘤，其细胞会呈失控性生长，因此会造成大量耗氧且产生大量代谢产物，当血管生成速度不及肿瘤生长速度的时候，瘤区就会形成一定的缺氧微环境，很多研究人员认为，正是这种缺氧微环境打破了促血管生成因子与抑血管生成因子之间的平衡，从而促进了瘤区血管的生成，也就是说：低氧是肿瘤血管新生的最初启动子。
那么，低氧又是怎样促进血管新生的呢？在研究中，研究人员找到了低氧条件下最重要的应答因子HIF-1。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的二聚体，其中，HIF-1α为氧调节蛋白，对氧分压非常敏感。研究发现，在常氧条件下，HIF-1α可以经pVHL介导的泛素化蛋白酶体迅速降解；而在低氧条件下，HIF-1α的降解会受阻，导致其在细胞核内积累、表达上升。更为重要的是，HIF-1α作为最重要的低氧应答因子，其在血管生成基因转录以及调节上行使着重要作用。研究证明：高速血管生成的低氧组织中一个重要的共性就是HIF-1α亚基积聚。
提及血管新生，我们还需要关注另一个必须重视的靶点——血管内皮细胞生长因子（VEGF）。VEGF是目前已知活性最高、专属性最强的血管生成因子、在血管生成中处于核心地位。血管内皮细胞形成、增殖，以及内皮CO合酶刺激和微血管通透性改变等不同阶段血管生成级联的激活均与VEGF密切相关。现有研究已经证明，VEGF中VEGF1和VEGF2两种亚型在肿瘤的血管新生中有非常重要的作用。
事物的发生于发展都是有关联的，HIF-1与VEGF作为抗血管新生的两大靶点，他们之前其实又有着千丝万缕的联系。目前医药界普片认可的一种观点是：低氧促使HIF-1α的积聚，而HIF-1α可以进而介导VEGF的表达。
根据以上研究，药物研究人员开发了两大类血管新生*制剂抑**，即HIF-1*制剂抑**和VEGF*制剂抑**。HIF-1*制剂抑**中，像Roxadustat (FG-4592)、2-Methoxyestradiol (2-MeOE2)、FG-2216等诸多药物已经进入临床研究，而VEGF*制剂抑**，更是有人源化抗体贝伐单抗、舒尼替尼和索拉菲尼等多个药物已经上市，并取得了非常好的市场响应。特别值得一提的是，研究发现VEGF*制剂抑**不仅可以使肿瘤“饥饿”，而且可以使肿瘤区域高度异常的血管正常化，从而提高血管对药物的运输能力。
当然，目前抗血管新生药物还存在耐药性出现快、副作用较大等诸多问题，这需要我们开发出更好的血管新生*制剂抑**来治疗肿瘤。随着研究的不断深入，药物研究人员也可以更加有针对性地对HIF-1及VEGF两大靶点进行药物开发，相信很快就会有更优秀的抗血管新生药物出现，造福广大肿瘤患者。
来源：CPhI制药在线