康奈尔大学的研究人员首次研究出了一种与慢性疼痛相关的可视化受体P2X7。可视化受体的形状也使他们有了第二个突破性发现：他们观察到测试的五种止痛药分子在其预期的地方没有与受体结合，这可以解释为什么这些止痛药在人类患者中没有功效。
该发现于2016年12月9日在eLife杂志上发表，为创造有针对性和有效的分子治疗慢性疼痛奠定了基础。
慢性疼痛影响10％的成年人口。 它还伴随着诸如类风湿性关节炎和偏头痛的病症，疼痛管理在患者护理中仍然至关重要。然而，慢性疼痛并不总是对现有止痛药物有反应。
缺乏有效药物的部分原因是科学家对于疼痛的知识有限。康奈尔研究人员一直在研究称为P2X7的受体，其结合称为ATP的分子。靶向P2X7的许多药物通过与ATP分子竞争空间而起作用，占据P2X7表面的凹槽与ATP将自然结合。科学家认为，防止ATP与P2X7受体结合应该能阻止疼痛信号。
针对P2X7的药物研究已经显示出有希望的结果。 然而，人类的临床试验却令人不太满意。为了了解为什么这些试验在人类中失败，由兽医学分子医学系助理教授Toshimitsu Kawate领导的一个团队决定将受体的形状可视化。结果令人吃惊，他说：“药物没有在我们预期的地方结合，我们实际上是震惊的。”
为了尝试研究这个发现，Kawate和他的团队必须看到受体的结构。 在康奈尔高能同步加速器源（CHESS）上使用X射线晶体学，Kawate以3.5埃的分辨率创建了受体的图像，大约是头发宽度的千分之一。
他们发现P2X7是一个“优雅”的分子，包含三个海豚状亚单位基的“海豚吸虫”锚定在细胞膜中。这些吸嘴作为一个可以扭曲打开或关闭的“相机快门” - ATP可触发的动作。在没有ATP的情况下，吸嘴形成封闭的构象。当ATP分子与海豚状单位的上部结合时，吸管以螺旋运动旋转，并在细胞膜中形成孔，允许水，离子和其他小分子通过。
与其他离子通道蛋白相比，P2X7具有一个有趣的特异性。它主要用作正常孔，但有时它转化为大孔，并允许分子达900道尔顿，这是通过膜定量原子水平质量的单位。
这个大孔转换过程是Kawate希望研究的，以了解原因以及大孔转换发生的频率。一些理论认为，在病理状况下，大孔隙构象可能是造成疼痛的原因。例如，致痛分子可以通过P2X7通道从细胞内释放到周围组织。
Kawate正在设计遗传或化学捕集阱以捕获P2X7大孔，使他能够可视化结构并了解其生物学意义。了解哪些生理条件以及如何转化发生可能有助于操纵受体，例如设计可捕获P2X7并阻止其转化为大孔隙状态的小分子。“这可能有助于治疗几种类型的慢性疼痛，例如与肠易激综合征相关的，被认为是P2X7的大孔引起的。”（ tree 204962）