今天要给大家介绍的一种罕见病名为自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)
首先，了解什么是自身免疫性脑炎(AE)之前，我先带大家简单了解一下什么是脑炎和自身免疫性疾病。脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，其病理改变是以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，像我们熟知的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎都属于自身免疫性疾病。自身免疫性脑炎（AE）泛指一大类免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的炎症性脑病。
这样一种疾病它的发病机制是怎样的呢？抗N-甲基-D天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎及抗LDI1抗体相关脑炎是AE中发病率最高的类型，它们也具有不同的致病机制。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是近年新认识的一种自身免疫性脑炎，是最早被发现和认识、也是目前研究最为透彻的自身免疫性脑炎。
抗NMDAR抗体的致病机制
NMDAR是一种分布在神经细胞突触后膜表面的离子通道蛋白，系由４个亚基组成的异四聚体。NMDAR组成的亚基共有３种，即NR1、NR2及NR3。研究表明，抗NMDAR脑炎的发病与抗NMDAR抗体与NMDAR的NR1亚基相结合从而破坏NMDAR和ephrin B2受体(EphB2R)的相互作用，进而导致细胞膜表面的NMDAR内化有关。EphB2R通常在细胞膜上起稳定NMDAR的作用。
抗LGI1抗体的致病机制 LGI1位于突触间隙，作为一种分泌型神经元蛋白,它分别与突触前膜的去整合素金属蛋白酶23(ADAM23)和突触后膜的去整合素金属蛋白酶22(ADAM22)相互作用。同时，ADAM23与同位于突触前膜的Kv1.1钾通道相互作用,ADAM22与同位于突触后膜的AMPAR相互作用。这样,突触前膜的ADAM23及Kv1.1钾通道、突触间隙的LGI1、突触后膜的ADAM22及AMPAR便形成一个跨突触蛋白复合物。抗LGI1-IgG阻止LGI1与ADAM23和ADAM22结合,同时抗LGI1-IgG降低小鼠海马切片上Kv1.1和AMPA受体的密度。神经电生理实验进一步发现,抗LGI1-lgG增加了突触前兴奋性及谷氨酸能突触传递，损害突触的可塑性（损害长时程增强）。在动物实验中，注入患者来源的抗LGI1-lgG的小鼠在新的物体识别测试中表现出严重的记忆缺陷，在停止输入患者来源的lgG后，记忆缺陷逐渐改善，提示抗LGI1-lgG导致的记忆损害具有可逆性。
自身免疫性脑炎(AE)会有哪些临床表现呢？
1.前驱症状与前驱事件:抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。
2.主要症状:包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病,并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作,甚至角弓反张。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括:窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。
3.其他症状:
(1)睡眠障碍:AE患者可有各种形式的睡眠障碍,包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。
(2)CNS局灶性损害:相对少见,抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等,引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。
(3)周围神经和神经肌肉接头受累:神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABABR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。
通过什么方法来诊断AE呢
1.血清以及脑脊液抗体检测
目前临床上主要应用血清以及脑脊液抗体对自身免疫性脑炎进行检测，发病后患者的脑脊液压力会出现升高，脑脊液蛋白以及淋巴细胞会出现一定程度地增长，通过对患者的脑脊液进行检测，可见寡克隆带呈现阳性。因而临床上将检测血浆抗体以及脑脊液作为诊断自身免疫性脑炎的金标准，如果患者自身的抗体呈现阴性，则可以实施免疫组织化学检查；如果呈现阳性，虽然尚未对抗体类型进行确定，但出现自身免疫性脑炎的风险仍然存在。另外，对于抗NMDA受体抗体脑炎，应用脑脊液中的抗体检测更加适合，其敏感性显著优于血清。
2.影像学检查手段
早期对自身免疫性脑炎患者实施颅脑MRI扫描，图像并不具有特异性，超过半数的患者MRI扫描结果显示正常。约50%的患者，在MRI扫描时，T2WI或者是液体衰减反转恢复图像在小脑、到脑皮质、海马、前额叶、脑干、基底核可以观察到异常的高信号病灶，脊髓中一般不会观察到病灶。抗NMDA抗体脑炎，在进行MRI扫描时，在T2WI以及扩散加权成像可以观察到颞叶内侧的异常信号。相关研究证实，双侧的颞叶受到病灶累及是诊断自身免疫性脑炎的必要条件之一，但是单侧颞叶受累以及影像学检查没有异常的患者，可以排除自身免疫性脑炎的可能。
3.脑电图
在自身免疫性脑炎的早期，对患者进行脑电图检查，可以起到一定的提示作用，脑电图检查会显示异常，非特异性慢波是其主要表现，同时可能伴有癫痫样放电，对于抗NMDA受体抗体脑炎的患者，其脑电图会发生特异性δ刷的变化，同时在各脑区中均有分布
4.其他检查方式
除了上述的集中检查手段之外，包括胸部、腹部的CT检查，放射性核素显像，甲胎蛋白，乳腺超声，绒毛膜促性腺激素等检查手段又能够辅助进行自身免疫性脑炎的诊断。现在，放射性核素现象在自身免疫性脑炎的诊断中的应用率越来越多，在检查影像中，自身免疫性脑炎患者表现为单侧或者是双侧的颞叶局灶性高灌注，但是在自身免疫性脑炎病程发展的不同阶段，患者也可能会出现大脑皮质代谢水平下降，而在病情的恢复期，有部分的大脑皮质代谢水平会有所恢复。
如果进行检查前，就怀疑患者有很高的可能性为自身免疫性脑炎，可以为患者进行胸腹部的CT检查，检查患者是否存在卵巢畸形胎瘤、肺癌或者是其他系统的肿瘤疾病。对自身免疫性脑炎的相关研究指出，年轻的女性自身免疫性脑炎患者，在患病几个月或者是几年后才会发现卵巢畸胎瘤，因此，对于自身免疫性脑炎的女性患者，建议每年进行CT腹部检查，确认有无卵巢畸胎瘤。此外，配合进行乳腺超声检查以及甲胎蛋白检查、绒毛膜促性腺激素检查，可以辅助筛查男性患者是否存在*丸睾**肿瘤。
自身免疫性脑炎的免疫治疗
一线免疫治疗
目前，临床上以大剂量的激素冲击治疗作为自身免疫性脑炎的一线治疗方案，一般的药物比方案为：甲泼尼龙静脉滴注，剂量为30mg/kg*d，最多不超过100mg/d，连续使用3～5d，之后剂量可以递减。免疫球蛋白进行静脉注射，剂量为0.4g/kg*d，连续使用3～5d为1个疗程。进行血浆置换，剂量为40ml/kg*d，每间隔1d进行1次，一般患者均连续置换3次，注意在注射免疫球蛋白的3w内，不可进行血浆置换。
二线免疫治疗
接受一线免疫治疗而病情没有改善的患者，可以选择环磷酰胺、利妥昔单抗或者其他免疫*制剂抑**药物组进行二线的药物治疗。根据相关数据统计显示，单纯依靠一线免疫治疗的有效率为55%左右，而二线免疫治疗的有效率有78%左右，治疗的效果更加理想，所以临床上可以采用二线免疫治疗。相关研究证实，在为患者进行血浆置换但治疗效果不佳时，选用利妥昔单抗作为二线治疗药物的效果更佳。所以，单独使用利妥昔单抗、环磷酰胺、抗代谢药物，或者是联合使用利妥昔单抗及环磷酰胺，都是可靠的二线免疫治疗方案，可以降低患者治疗后的复发几率。在一线治疗后间隔多久开始二线治疗，目前没有专门的研究进行论证，但大多数的临床医生建议在完成一线治疗后2周左右开始二线治疗。
联合治疗
如果使用单一药物或者是单种用药方案治疗后的效果不理想，可以考虑联合治疗进行干预。具体的方案为：使用大剂量的类固醇激素的同时进行免疫球蛋白的注射，或是进行与类固醇激素和免疫球蛋白联合的血浆置换。
预后
AE总体预后良好。80%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好(改良Rankin评分0～2分)，患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1～2个月，病死率2.9%~9.5%，少数患者的完全康复需要2年以上。抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6%。
复发
AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状,或者症状加重(改良的Rankin评分增加1分及以上)则视为复发。抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0%～31.4%,可以单次复发或者多次复发,复发的间隔平均为5个月,通常复发时的病情较首次发病时轻;肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。
参考文献
[1]吴贤丽，李先锋，范利齐等.自身免疫性脑炎的临床研究进展及展望.临床医药文献电子杂志,2018,5(95)
[2]陈洁,谢国民等.自身免疫性脑炎相关抗体的临床研究进展[J].现代实用医学，2020，(1).
[3]马建南,蒋莉等.自身免疫性脑炎相关病因与致病机制[J].中华实用儿科临床杂志，2019，(24).
[4]陈晟,周勤明,倪优,等.自身免疫性脑炎的昨天、今天与明天[J].中国现代神经疾病杂志,2020,(1).
[5]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,(2)