主编按语·吴瑾教授
头颈肿瘤是世界上第六大最常见的恶性肿瘤，每年报告的新发病例超过65万例，死亡病例约37万，且发病率仍持续增加。HNSCC占头颈部肿瘤的近90%-95%。原发性HNSCC是一种复杂的、具有高度异质性的恶性肿瘤，尽管在过去二十年中，采取了多模式治疗策略，但是其5年存活率仅略有改善，约为40%-60%。复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗方法极为有限，晚期疾病的疗效仍存在很大的改善的空间。压力与动力并存，将头颈部鳞状细胞癌推向免疫治疗的时代。
本期《医悦汇》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院吴瑾教授担任组稿专家组织团队医生综述解读本专题将针对头颈部鳞癌的免疫治疗进展以供临床同行参考！
本期执行主编
吴瑾 教授
医学博士、主任医师、硕士生导师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈泌尿生殖肿瘤内科主任
学术兼职：中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会副主任委员、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤专业委员会理事、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员、中华医学会肿瘤学分会癌症姑息治疗学组委员、中华医学会疼痛学分会癌性疼痛学组委员中国医促会肺癌预防与控制分会委员、CSCO头颈肿瘤专业委员会委员、CSCO恶性黑色素瘤、肾癌专业委员会委员、黑龙江省医学会老年肿瘤分会主任委员、黑龙江省老年学会老年肿瘤专业委员会主任委员、黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤防治与康复专业委员会主任委员、黑龙江省医师协会泌尿生殖系统肿瘤多学科诊疗医师分会主任委员、黑龙江省抗癌协会癌症姑息治疗分会副主任委员、获黑龙江省首届“龙江名医”称号。
第二期
吴瑾教授力荐：《头颈部鳞癌的免疫治疗进展》
本文作者：周红凤 吴瑾 哈医大附属肿瘤医院头颈泌尿生殖肿瘤内科
周红凤
副主任医师、副教授、 医学博士、硕士生导师
头颈泌尿生殖肿瘤内科副主任
主要学术兼职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会青年委员、中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、黑龙江省医学会老年肿瘤分会副主任委员、黑龙江省民族医药学会第一届肿瘤分会副主任委员、黑龙江省医促会肿瘤防治与康复委员会秘书长、黑龙江省医促会肿瘤防治与康复委员会青年工作委员会副主任委员、黑龙江省老年学学会老年肿瘤专业委员会常务委员兼秘书、黑龙江省医促会肿瘤精准医疗专业委员会常务委员、黑龙江省老年学学会老年肿瘤专业委员会第一届中医老年肿瘤分会执行委员会副主任委员、黑龙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会常务委员、黑龙江省医师协会泌尿生殖系统肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员、黑龙江省医师协会淋巴瘤·骨髓瘤专业委员会委员。
正文如下
一、晚期HNSCC免疫治疗的研究汇总
头颈部鳞癌是一种免疫抑制性肿瘤，因此免疫检查点*制剂抑**以其独特的作用机制得以在此领域大显身手。这类药物缺点在于初始应答相对较慢，但是患者用药后一旦对PD-1/L1抗体的治疗产生应答，其长期生存率就可以得到显著提高。从2014年开始，大规模III期临床试验开始公布PD-1*制剂抑**(pembrolizumab，nivolumab)和PD-L1*制剂抑**(atezolizumab，durvalumab，avelumab) 治疗晚期HNSCC的研究结果[1 ]。
1、Nivolumab
Checkmate-141是一项主要终点为总生存期(overall survival, OS) 的HNSCC二线治疗的研究。研究选取361例复发或转移的HNSCC患者，以2：1比例随机接受nivolumab与标准治疗。结果显示nivolumab组总体缓解率(overall response rate, ORR)高出7.5％，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)无明显区别，为2.0和2.3个月(P=0.32)，中位OS分别为7.5和5.1个月(P=0.01)，nivolumab组1年OS为36.0％对比标准组的16.6％，有显著的提高，由于提前达到了预计的终点，nivolumab提前获FDA审批；nivolumab组3/4度不良反应发生率明显更低(13.1％：35.1％)；2年随访结果显示，两组中位OS为7.7个月和5.1个月。由此证实，免疫治疗不仅显著延长OS，且这一生存获益可以长时间维持,还有更好的安全性[2]。
2、Pembrolizumab
帕博利珠单抗也是一种重要的PD-1单抗，在Ⅰb期KEYNOTE-012和Ⅱ期KEYNOTE-055研究中表现出可控的安全性。在针对复发和转移性HNSCC患者的KEYNOTE-012研究中，ORR为16%，其中完全缓解率为5%,3/4级药物相关不良反应发生率为17%，其中一些接受了2年的pembrolizumab治疗的HNSCC患者疗效持续在30个月以上，持久的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，使FDA加速了对Keytruda（pembrolizumab）用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性HNSCC的批准[3]。
作为加速批准的条件，尚需以OS为主要终点的KEYNOTE-040试验对比其对标准治疗的优越性。该实验历时17个月，共入组495例既往接受过 1-2线含铂方案化疗患者，并按1∶1随机分配，帕博利珠单抗组使用帕博利珠单抗200mg静脉注射，3周1次；标准治疗组由研究者选择标准剂量的甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗静脉注射。在对pembrolizumab有反应的人群中，治疗结果特别令人兴奋，pembrolizumab组的中位缓解持续时间(DOR,Duration of Response)高出13.4个月；有36名患者的肿瘤部分或完全消失，有些患者在首次接受治疗的三年后仍然保持缓解；实验组13％出现3级或以上的治疗相关副反应，而标准治疗组为36％。可见实验组的疗效优于标准化疗组，且安全性更好[4]。很遗憾，pembrolizumab组中位OS仅高出1.3个月，分别为8.4月和7.1月，HR为0.82，未能达到预定的OS(HR 0.80)，仍需进一步的临床试验。
KEYNOTE-048试验是一项针对既往未接受过化疗或生物治疗的复发或转移性HNSCC患者的随机、III期研究。该研究将入组患者按1：1:1接受pembrolizumab单药、pembrolizumab联合化疗（顺铂或卡铂+5Fu）、标准治疗（西妥昔单抗联合化疗），主要终点为OS和PFS。
在PD-L1 CPS>=20的患者中，中位OS分别为14.9 vs 10.7个月， HR 0.61（0.45-0.83），p = 0.0007,在PD-L1表达较低（CPS>=1）的患者，结果相似，帕博利珠单抗组的总生存期明显延长。基于此结果，pembrolizumab获批可单药用于PD-L1 CPS≥1以及与铂和氟尿嘧啶(FU)联合一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者[5]。
3、Atezolizumab
关于Atezolizumab的研究证实了其单药用于R/M HNSCC的抗肿瘤活性。该研究入组了32例局晚期或转移性不可切除的HNSCC患者，结果显示ORR为22%,PFS为2.6个月，中位OS 为6.0个月。HPV阳性与否对结果无明显影响，而PD-L1的表达对ORR影响，分别为14%（PD-L1<5%）和24%（PD-L1>5%）[6]。
4、Durvalumab
一项入组了267例既往含铂类化疗无效，且PD-L1低表达或阴性的R/MHNSCC患者的CONDOR研究显示，Durvalumab单药和durvalumab 联合CTLA-4*制剂抑**tremelimumab两种方案具有很好的有效性和安全性，两者疗效相似。其中，durvalumab单药组（n = 65）的ORR为9.2％，联合组（n = 129）为7.8％，durvalumab组中位OS为6.0个月，联合组为7.6个月，durvalumab组不良反应发生率更低为8.0%~12.3%，目前3期临床研究正在进行中[7]。
5、Avelumab
一项西妥昔单抗联合avelumab治疗晚期不宜用顺铂治疗的HNSCC患者的Ⅰ期可行性试验结果显示，10名患者中有7名患者经历了3级RT相关毒性，没有西妥昔单抗相关的严重特异性毒性。中位随访12(8-26)个月，肿瘤复发4/8例(50%)。研究证明西妥昔单抗联合avelumab在不适合顺铂治疗的晚期HNSCC患者中是可行的，免疫相关的毒性是暂时的和可控制的。虽然这个试验样本量有限，但进一步的实验正在进行中[8]。
二、头颈部鳞癌的生物标记物
免疫治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，开发有研究价值的免疫相关标志物，筛选获益人群并监测免疫治疗的疗效及预后，对实现肿瘤的精准治疗至关重要。近几年，有关头颈部鳞癌的生物标记物的研究发展迅速，种类繁多，主要的有以下几种。
1、PD-L1
一项针对20项临床研究共计1475例患者的Meta分析结果显示，PD-L1(+）组ORR为34.1%,PD-L1（-）组仅为19.9%，可见肿瘤PD-L1表达情况与ORR是显著相关的。研究表明，在接受过纳武单抗治疗的患者中，PD-L1 的高表达明显不仅可以提高患者ORR和OS[9]，还可以提高患者对放疗和 durvalumab 的敏感性[10,11]。
2、微卫星不稳定性(MSI）
MSI也可以预测头颈部鳞癌患者使用PD-L1*制剂抑**的疗效[12]。一项pembrolizumab治疗转移性结直肠癌的试验表明，其中高微卫星不稳定性（MSI-H）的患者缓解率更高，因此FDA批准pembrolizumab用于MSI-H的实体瘤患者，这是FDA首次批准的仅依据生物标志物，而不以肿瘤发生部位为参考标准的治疗方案[13]。
3、人乳头状瘤病毒（Human Papilloma Virus,HPV）
德国Kluss-mann等[14]研究显示, 在60例口咽鳞状细胞癌患者中, HPV阳性的口咽鳞癌的5年无病生存率明显高于HPV阴性的患者, 分别为71%和46%。一项Meta分析显示，与HPV阴性口咽鳞癌患者相比，HPV阳性患者死亡风险降低了28%(HR:0.72, 95%CI 0.5-1)[15]。
4、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB)和T细胞炎性基因表达谱（Tcell-inflamed gene expression profile,T细胞炎性GEP）
TMB是指每Mb编码基因组中基因变异的总数，是体细胞突变产生的肿瘤抗原性的间接评估指标。肿瘤细胞中TMB越高，越容易被免疫系统识别, 继而引起越强的免疫应答[16]。T细胞炎性GEP是T细胞炎性肿瘤微环境的生物标志物，其含有与抗原提呈、趋化因子表达、细胞毒性及IFN-γ应答等相关的基因[17]。一项涉及HNSCC的KEYNOTE临床试验[18]评估了TMB联合 GEP预测帕博利珠单抗的疗效，TMB或GEP较高的患者中可观察到更高的PFS和ORR，更多的预测价值的研究仍在进行中。
5、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）
TIL可以影响肿瘤免疫微环境。此外,已证实TIL密度与PD-L1的适应性上调和临床益处相关[19]。
目前，相关临床试验已表明免疫治疗可改善HNSCC患者的生存，而且，手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段与免疫治疗似乎可以产生协同作用,联合疗法成为目前的研究热点。同时，我们还需要研究和开发更多有效的生物标志物来提高癌症的诊疗效果。相信通过各方面的不断努力，可以为肿瘤患者带来更多福音。
吴瑾教授 · 主编评语
目前，在头颈部鳞癌患者当中应用免疫治疗的患者不在少数，但如何应用免疫治疗，正是大家需要思考的问题，是单用免疫治疗?还是化疗联合免疫治疗？放疗联合免疫治疗？靶向治疗联合免疫治疗?放疗联合免疫治疗时，放疗剂量如何选择？都是我们目前急需解决的问题，我们期待更多的临床试验帮我们解决这些困惑。
参考文献
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